편집자 주: 이 게시물의 작성자는 다음과 같습니다. @ronkenett 그리고 @david_s ~의 조선인민군그룹 . 이 게시물은 다음과 같은 일련의 게시물 중 일부입니다. QbD 칼럼 .
우리의 이전 블로그 게시물 , 우리는 사용에 대해 썼습니다 설계된 실험 분석 방법을 개발합니다. 이 게시물에서는 분석 방법에 대한 논의를 계속하고 새로운 유형의 실험 설계인 확정 선별 설계 [1] (DSD)는 분석 방법을 평가하고 개선하는 데 사용될 수 있습니다.
우리는 분석 방법에 대한 간략한 검토와 그에 설명된 실험에 대한 간략한 요약으로 시작합니다. 이전 블로그 게시물 , DSD를 사용하여 학습한 내용을 보여줍니다.
분석 방법이란 무엇입니까?
분석 방법은 필수 제품 및 프로세스 측정을 수행하는 데 사용됩니다. 이러한 측정 시스템은 건전한 분석 방법을 개발하기 위해 프로세스 모니터링 및 제어 요구 사항을 이해하는 것이 중요한 제약 산업에서 매우 중요합니다. 분석 방법을 평가하기 위한 일반적인 요구 사항은 다음과 같습니다.
- 정도: 이 요구 사항은 방법 변동성이 사양 범위(사양 상한 - 사양 하한)의 작은 부분만을 차지하도록 보장합니다.
- 선택성: 이는 각 생산 단계에서 모니터링할 불순물을 결정하고 각 불순물의 상대적 비율을 적절하게 구별하는 설계 방법을 지정합니다.
- 감광도: 이는 효과적인 공정 관리에 필수적인 규격 한계와 관련하여 중요한 CQA의 변경 사항을 정확하게 반영하는 방법의 필요성과 관련이 있습니다.
분석 방법 개발에서 QbD 구현은 일반적으로 방법의 설계와 제어를 모두 다루는 4단계 프로세스입니다. [2] . 단계는 다음과 같습니다.
- 분석법 설계 의도 : 분석 방법 성능을 식별하고 지정합니다.
- 방법 설계 선택 : 설계 의도를 달성하기 위한 방법 작업 조건을 선택합니다.
- 방법 제어 정의 : 성능 가변성에 가장 큰 기여를 하는 구성 요소에 대한 적절한 제어를 설정하고 정의합니다.
- 분석법 관리 검증 : 강력하고 효과적인 제어를 통해 허용 가능한 분석법 성능을 입증합니다.
여기서는 이전 블로그 게시물에서 시작한 통계적으로 설계된 실험을 사용하여 견고성을 달성하는 방법에 대한 논의를 계속합니다.
HPLC 개발 사례 연구
이전 게시물에서 제시한 사례 연구는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법의 개발에 관한 것입니다. [삼] . 특정 시스템은 가변 파장 UV 검출기와 모델 3396-A 적분기를 갖춘 Agilent 1050으로 구성됩니다. 표 1에는 본 사례 연구의 설계된 실험에 사용된 요인과 그 수준이 나열되어 있습니다. 원래 실험 배열은 2였습니다. 7-4 3개의 중심점을 사용한 부분 요인 실험(표 2 참조) 레벨 "-1"과 "1"은 표 1에 나열된 하위 및 상위 레벨에 해당하고 "0"은 공칭 레벨에 해당합니다. 하위 및 상위 레벨은 일반 작동 중에 공칭 설정에 대해 자연적으로 발생할 수 있는 변화를 반영하도록 선택됩니다.
Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.1 번 테이블. HPLC 실험의 요인 및 수준. 
Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.표 2. HPLC 실험을 위한 원본 분수 요인 실험 배열.
부분 요인 실험(표 2)은 3개의 중앙점을 포함하여 균형 잡힌 조합 세트에서 설계 요인 수준을 결합하는 11개의 실행으로 구성됩니다.
부분 요인 실험에서 무엇을 배울 수 있나요?
우리의 이전 게시물 , 우리는 계승 실험의 데이터를 분석한 결과 실험이 몇 가지 중요한 질문에 대한 답을 제공한다는 사실을 발견했습니다.
- 입력 설정의 자연적 변화에 대한 방법은 얼마나 민감합니까?
- 어떤 입력이 메서드의 출력에 가장 큰 영향을 미치나요?
- 다양한 반응의 민감도를 지배하는 다양한 입력이 있습니까?
- 요인 변동에서 전달된 변동이 자연적인 실행 간 변동에 비해 큰가요?
위의 모든 답변은 요인이 명목 설정에 있을 때 요인 변동의 효과를 평가하는 능력과 관련이 있습니다. 그러나 명목 설정을 요인 변동에 덜 민감한 설정으로 이동하여 견고성을 향상시킬 가능성은 다루지 않습니다.
견고성과 비선형성
견고성은 비선형성과 밀접한 관련이 있습니다. 이 기능은 이전 블로그 게시물에서 확인했습니다.요인 실험의 초기 분석에서는 분명한 적합성 결여가 나타났으며, 팀은 이를 "경사" 요인에 기인했습니다.우리는 기울기에 대한 2차 항이 있는 모델을 사용했으며 결과 곡선의 "계곡" 근처에 공칭 값을 배치하면 전송된 변화의 양을 효과적으로 줄일 수 있음을 발견했습니다. 따라서 추가된 2차 항은 견고한 방법을 달성하기 위해 기울기를 설정할 위치에 대한 귀중한 정보를 제공했습니다.
상호 작용의 존재는 방법 견고성에 영향을 미치는 또 다른 형태의 비선형성입니다. 두 요인 중 하나의 효과 기울기가 다른 요인의 설정에 따라 달라지는 경우 두 요인은 반응에 상호작용 효과를 갖습니다. 견고성 실험에서 기울기는 방법 민감도를 직접적으로 반영합니다. 따라서 상호 작용이 있는 경우 일반적으로 요인 중 하나의 명목 수준을 두 번째 요인의 기울기를 조절하는 수준으로 설정하여 전달된 변동에 대한 기여도를 줄일 수 있습니다. 이러한 방식으로 상호 작용을 활용하는 것은 다구치 겐이치의 품질 엔지니어링 실험의 기본 도구입니다. [4] .
견고성을 향상시키기 위한 실험을 어떻게 계획할 수 있습니까?
이전 게시물에서 분석한 부분 요인 실험은 요인의 선형 효과를 추정하는 데 효과적이었으며 이는 견고성을 평가하는 데 충분했습니다.그러나 견고성을 향상하려면 선형 효과와 비선형 효과를 모두 추정할 수 있을 만큼 충분히 큰 설계가 필요합니다.자연스러운 첫 번째 단계는 "2차 효과"를 추정하는 것입니다. 여기에는 이전 게시물의 그래디언트 효과와 2요인 상호 작용과 같은 순수 2차 효과가 포함됩니다.
분석 방법의 성능 모델에서 추가 항을 추정하기 위해 실험을 확대하는 것에 대해 생각할 수 있는 세 가지 방법이 있습니다. 구체적으로 추정에 적합한 설계를 사용할 수 있습니다.
- 모든 2요인 상호작용과 순수 2차 효과.
- 모든 2요인 상호작용이 있지만 순수 2차 방정식은 없습니다.
- 모두 순수 이차식이지만 상호 작용은 없습니다.
옵션 1에는 중심 합성 및 Box-Behnken 설계와 같은 효과적인 설계가 있습니다.마찬가지로, 2-요인 상호 작용은 2-수준 부분 요인 설계(옵션 2)에서 추정할 수 있습니다. 이 두 가지 선택의 가장 큰 단점은 너무 많은 실험 실행이 필요하다는 것입니다. 실험에 K 인자를 사용하면 K 주효과, K 순수 2차 및 K(K-1)/2 2요인 상호 작용이 있습니다. 또한 전체 평균을 추정해야 하므로 모든 주효과와 2요인 상호작용을 추정하려면 최소한 1+K(K+1)/2 실행이 필요합니다. K가 작다면 이는 완벽하게 실현 가능합니다. 그러나 HPLC 실험에서처럼 K=7이면 최소 29회 실행이 됩니다(순수 이차식을 추정하려면 최소 36회 실행). 이러한 실험은 이전 블로그 게시물에서 분석한 부분 요인 설계보다 약 3배 크기 때문에 구현 비용이 너무 많이 듭니다.
여기서는 옵션 3, 모든 순수 2차식을 추정하지만 상호 작용은 추정하지 않는 설계를 고려합니다. 이러한 목적을 위한 매우 유용한 실험 설계 클래스는 DSD(Definitive Screening Design)입니다. 다음 섹션에서는 분석 방법의 견고성을 연구하고 개선하기 위해 DSD를 사용하는 방법을 보여줍니다.
확정 선별 설계 적용
K 요인에 대한 확정 선별 설계(DSD)에는 K가 짝수인 경우 2K+1 실행이 필요하고 K가 홀수인 경우(주효과 직교성을 보장하기 위해) 2K+3이 필요합니다. 설계에서는 2K+1 회귀 항을 추정해야 하므로 이는 필요한 최소 실행 수와 같거나 거의 비슷합니다. 이러한 설계에서는 모든 요인이 요인 배열의 세 가지 수준에서 실행되고, 주효과는 직교하고 2차 효과 및 2요인 상호작용 효과가 있는 앨리어싱(부분 또는 전체)이 없으며 2차 또는 양방향 상호작용 효과가 완전히 없습니다. 다른 2차 또는 양방향 상호 작용 효과와 별칭이 지정됩니다. DSD를 사용하면 모든 선형 및 2차 주효과를 추정할 수 있습니다.또한 일부 요인이 무시할 만한 영향을 미치는 것으로 판명되면 일부 2요인 상호 작용을 추정할 수 있습니다. HPLC 연구에는 7가지 요인이 있으므로 DSD에는 17번의 실험 실행이 필요합니다(표 3 참조). 견고성 연구의 경우 실행 간 변동의 크기를 추정하는 것이 중요합니다. 이 애플리케이션의 DSD에는 오류에 대한 두 가지 자유도가 있으므로 추가 실행이 필요하지 않습니다. K가 짝수라면 오류 추정을 허용하기 위해 최소한 두 번의 실행을 추가하는 것이 좋습니다. 이를 수행하는 간단한 방법은 디자인에 더 많은 중심점을 추가하는 것입니다.
Table 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factors표 3: 7개 요인을 사용한 확정 선별 설계
DSD 실험 데이터를 분석하여 무엇을 배울 수 있나요?
이전 블로그 게시물과 마찬가지로 HPLC 애플리케이션의 peakHeight 응답 결과를 살펴보며 분석을 설명하겠습니다. 전체적으로 표현의 용이성을 위해 실제 peakHeights를 1000으로 나눕니다. 우리는 모든 주효과와 순수 2차 효과를 포함하는 DSD 실험 데이터에 모델을 맞추는 작업을 진행했습니다. 분석에 따르면 유일하게 중요한 2차 효과는 Gradient에 대한 효과입니다.기울기 2차 효과 외에도 선형 주 효과(기울기, 컬럼 온도, 검출 파장 및 트리에틸아민 백분율)를 모델에 유지하기로 결정했습니다. 그림 1에서는 이 감소된 모델을 peakHeight 응답에 적용하여 얻은 매개변수 추정치를 보여줍니다. 모든 항은 통계적으로 유의하며, 수정된 R 2 은 87%이고 실행 간 변동의 추정 표준 편차는 2.585입니다.
Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model. 그림 1. 2차 모델을 사용한 peakHeight의 매개변수 추정치입니다. 아래 그림 2에는 축소된 2차 모델에 대한 프로파일러가 나와 있습니다.
Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments. 그림 2. DSD 실험에서 파생된 축소된 2차 모델을 사용한 HPLC 실험의 프로파일러입니다.
강력한 솔루션 찾기
견고성을 향상시키기 위해서는 비선형 효과를 식별해야 합니다. 여기서 유일한 비선형 효과는 그라데이션에 대한 것입니다. 그림 2는 기울기에 대한 2차 반응 곡선이 공칭 값(그림 2의 코드화된 단위에서 0)에 매우 가까운 최소값에 도달함을 보여줍니다. 결과적으로 Gradient의 명목 수준을 해당 수준으로 설정하는 것은 견고성을 위한 좋은 선택입니다. 다른 요인도 공칭 설정으로 유지할 수 있습니다. 이는 사소한 2차 효과만 가지므로 다른 설정으로 이동해도 방법 견고성에 영향을 미치지 않습니다.
이전 게시물과 마찬가지로 입력 요인에 정규 분포를 할당하여 변동 수준을 평가할 수 있습니다.해당 게시물에서와 같이 JMP의 기본 옵션을 사용합니다. 이 옵션은 각 입력에 표준 편차가 0.4(코드화된 단위)인 정규 분포를 할당합니다. 그림 3은 이 시뮬레이션의 결과를 보여줍니다. 요인 수준의 변동과 관련된 peakHeight의 표준 편차는 2.697이며, 이는 실험 데이터의 실행 간 변동에 대한 SD와 크기가 매우 유사합니다. 그러면 전체 방법 SD의 추정치는 3.736(2.697의 제곱근)입니다. 2 + 2.585 2 ).
Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.그림 3. 노이즈가 추가된 공칭 수준의 peakHeight 프로파일러입니다.
DSD 분석 결과와 부분 요인 분석 결과를 비교하는 것은 유익합니다. 이전 블로그 게시물 . 두 실험 모두 기울기가 peakHeight에 비선형 영향을 미치며 계획된 명목 수준에 가깝게 기울기를 설정하는 것이 분석 방법의 견고성을 위한 좋은 선택이라는 결론으로 끝났습니다. 부분 계승은 기울기를 흥미로운 요인으로 식별할 수 없었습니다. 이는 실험팀의 실질적인 논의가 있은 후에야 일어났습니다. 그럼에도 불구하고 모든 비선형성을 그래디언트의 탓으로 돌리는 결정은 완전히 잘못된 것일 수 있다는 우려가 있었습니다. 반면 DSD는 몇 번의 추가 실행만으로 기울기가 비선형 효과를 갖는 유일한 요소라는 확고한 결론을 뒷받침할 수 있었습니다. 논쟁이나 가정은 필요하지 않았습니다. 문제는 실험 데이터를 통해 확인할 수 있습니다.
DSD와 부분 요인은 모두 요인 불확실성의 분산을 평가할 수 있으며 가장 중요한 기여를 하는 세 가지 요인이 기울기, 컬럼 온도 및 검출 파장이라는 점에 모두 동의합니다. DSD는 네 번째 요소인 트리에틸아민의 비율이 중요한 역할을 하는 것으로 확인했습니다.
DSD는 모든 순수 2차 효과를 추정함으로써 요소 중 하나를 다른 명목 값으로 이동함으로써 방법 견고성에 직접적인 이득이 없다는 것을 완전히 확인할 수 있었습니다. 두 가지 요소의 상호작용으로 인해 여전히 개선이 가능할 수 있습니다. 그러나 우리가 지적했듯이 훨씬 더 큰 규모의 실험만이 그러한 상호작용을 탐지할 수 있습니다.
방법의 견고성을 계속 향상시킬 수 있습니까?
DSD는 명목 수준을 변경하는 것이 해결책이 아니라는 것을 보여주었습니다. 대안은 프로세스 매개변수를 더욱 엄격하게 제어하여 자연적인 변동을 제한하는 것입니다. 더욱이 DSD는 제어할 요소의 우선순위를 정하는 데 도움이 됩니다.그림 1과 3은 가장 강한 선형 효과가 컬럼 온도로 인한 것임을 보여줍니다. 그들은 또한 그래디언트의 강력하고 비선형적인 효과가 peakHeight의 가장 높은 값 중 일부에 기여할 수 있음을 보여줍니다. 따라서 이 두 변수는 향상된 제어를 위한 주요 후보로 보입니다.그림 4와 5에서는 프로파일러와 함께 시뮬레이터 옵션을 사용하여 이러한 각 요인의 자연적 확산을 2배로 줄이는 효과를 확인합니다. 컬럼 온도 제어가 향상되면서 요인 불확실성과 관련된 SD가 2.697에서 2.550으로 떨어집니다. 그라데이션의 변화를 줄이면 훨씬 더 실질적인 개선이 가능합니다. SD는 약 40% 감소한 1.667입니다.
Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.그림 4. 노이즈가 추가되고 컬럼 온도 제어가 강화된 공칭 수준의 피크 높이 프로파일러입니다.
Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.그림 5. 노이즈가 추가되고 경사도 제어가 강화된 공칭 수준의 peakHeight 프로파일러입니다.
요약
견고성에 대한 실험은 분석 방법 개발의 중요한 단계입니다. 이러한 실험은 공칭 값에 대해 완벽하게 제어할 수 없는 공정 요인을 의도적으로 변경합니다. 선형 회귀 모델을 적합화하기 위한 실험은 견고성을 평가하는 데 유용하지만 견고성을 향상시키기 위한 가치는 제한적입니다.
우리는 보다 강력한 분석 방법을 달성하기 위해 비선형 효과를 활용하는 방법을 여기에서 보여주었습니다.확정 선별 설계는 이러한 실험에 특히 유용할 수 있습니다. 최소한의 실험 비용으로 각 입력 요소에 대한 곡률을 추정할 수 있는 충분한 데이터를 제공합니다. 곡률이 존재할 때 이를 활용하여 견고성을 향상시키는 방법을 살펴보았습니다. 곡률이 활용되면 실험 결과를 사용하여 하나 이상의 입력 요소를 보다 엄격하게 제어하여 추가 개선을 달성하는 방법을 살펴보았습니다.
노트
[1] Jones, B. 및 Nachtsheim, CJ (2011) "2차 효과가 있는 경우 확정 선별을 위한 3단계 설계 클래스" 품질기술저널 , 43 . 1-15.
[2] 보먼, P., 네더코트, P., 챗필드, M., 톰슨, D., Truman, K. (2007), 제약 기술. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/The-Application-of-Quality-by-Design-to-Analytical/ArticleStandard/Article/detail/463580
[삼] 로메로 R., 가스퀘즈, D., 산셰즈, M., Rodriguez, L. 및 Bagur, M. (2002), 분석 HPLC의 견고성 테스트에 대한 기하학적 접근 방식, LCGC North America, 20 , 72-80페이지, www.크로마토그래피온라인.com .
[4] 스타인버그, DM, Bursztyn, D. (1994). 잡음 요인을 이용한 강건 설계 실험의 분산 효과, 품질기술저널 , 26, 12-20.
