Anmerkung der Redaktion: Dieser Beitrag ist von @ronkenett Und @david_s des KPA-Gruppe . Es ist Teil einer Reihe von Beiträgen mit dem Titel Die QbD-Spalte .
In unserer vorheriger Blogbeitrag , wir haben über die Verwendung geschrieben konzipierte Experimente Analysemethoden zu entwickeln. Dieser Beitrag setzt die Diskussion analytischer Methoden fort und zeigt, wie eine neue Art experimenteller Gestaltung, die Definitives Screening-Design [1] (DSD) können zur Bewertung und Verbesserung von Analysemethoden eingesetzt werden.
Wir beginnen mit einem kurzen Überblick über die Analysemethoden und einer kurzen Zusammenfassung des darin beschriebenen Experiments vorheriger Blogbeitrag , und zeigen Sie dann, was durch die Verwendung eines DSD gelernt wird.
Was sind Analysemethoden?
Mit analytischen Methoden werden wesentliche Produkt- und Prozessmessungen durchgeführt. Solche Messsysteme sind in der Pharmaindustrie von entscheidender Bedeutung, da das Verständnis der Prozessüberwachungs- und -steuerungsanforderungen für die Entwicklung fundierter Analysemethoden wichtig ist. Zu den typischen Anforderungen zur Bewertung analytischer Methoden gehören:
- Präzision: Diese Anforderung stellt sicher, dass die Methodenvariabilität nur einen kleinen Teil des Spezifikationsbereichs ausmacht (obere Spezifikationsgrenze – untere Spezifikationsgrenze).
- Selektivität: Dadurch wird festgelegt, welche Verunreinigungen in jedem Produktionsschritt überwacht werden müssen, und es werden Entwurfsmethoden festgelegt, die die relativen Anteile jeder Verunreinigung angemessen unterscheiden.
- Empfindlichkeit: Dies hängt mit dem Bedarf an Methoden zusammen, die Änderungen der CQAs, die im Verhältnis zu den Spezifikationsgrenzen wichtig sind, genau widerspiegeln, was für eine effektive Prozesssteuerung unerlässlich ist.
Die QbD-Implementierung bei der Entwicklung analytischer Methoden ist typischerweise ein vierstufiger Prozess, der sich sowohl mit dem Design als auch mit der Kontrolle der Methoden befasst [2] . Die Etappen sind:
- Absicht des Methodendesigns : Identifizieren und spezifizieren Sie die Leistung der Analysemethode.
- Auswahl des Methodendesigns : Wählen Sie die Arbeitsbedingungen der Methode aus, um die Entwurfsabsicht zu erreichen.
- Definition der Methodensteuerung : Etablieren und definieren Sie geeignete Kontrollen für die Komponenten mit den größten Beiträgen zur Leistungsvariabilität.
- Validierung der Methodenkontrolle : Demonstrieren Sie eine akzeptable Methodenleistung mit robusten und effektiven Kontrollen.
Wir setzen hier die Diskussion darüber fort, wie man mithilfe statistisch konzipierter Experimente Robustheit erreichen kann, die wir in unserem vorherigen Blogbeitrag begonnen haben.
Eine Fallstudie zur HPLC-Entwicklung
Die Fallstudie, die wir in unserem vorherigen Beitrag vorgestellt haben, betrifft die Entwicklung einer Methode der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC). [3] . Das spezifische System besteht aus einem Agilent 1050 mit einem UV-Detektor mit variabler Wellenlänge und einem Integrator Modell 3396-A. Tabelle 1 listet die Faktoren und ihre Niveaus auf, die in den geplanten Experimenten dieser Fallstudie verwendet wurden. Die ursprüngliche experimentelle Anordnung war eine 2 7-4 Bruchfaktorielles Experiment mit drei Mittelpunkten (siehe Tabelle 2). Die Stufen „-1“ und „1“ entsprechen den in Tabelle 1 aufgeführten unteren und oberen Stufen, und „0“ entspricht dem Nennniveau. Die unteren und oberen Werte werden so gewählt, dass sie Schwankungen widerspiegeln, die während des regulären Betriebs natürlicherweise um die Nenneinstellung auftreten können.
Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Table 1. Factors and levels in HPLC experiments.Tabelle 1. Faktoren und Konzentrationen in HPLC-Experimenten. 
Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Table 2. Original Fractional Factorial experimental array for HPLC experiment.Tabelle 2. Ursprüngliche fraktionierte faktorielle experimentelle Anordnung für HPLC-Experimente.
Das fraktionierte faktorielle Experiment (Tabelle 2) besteht aus 11 Durchläufen, die die Designfaktorstufen in einem ausgewogenen Satz von Kombinationen kombinieren, einschließlich drei Mittelpunkten.
Was lernen wir aus dem fraktionierten faktoriellen Experiment?
In unserer vorherigen Post Wir haben die Daten des faktoriellen Experiments analysiert und festgestellt, dass das Experiment Antworten auf mehrere wichtige Fragen lieferte:
- Wie empfindlich reagiert die Methode auf natürliche Schwankungen der Eingabeeinstellungen?
- Welche Eingaben haben den größten Einfluss auf die Ausgaben der Methode?
- Gibt es unterschiedliche Eingaben, die die Empfindlichkeit unterschiedlicher Reaktionen dominieren?
- Ist die von der Faktorvariation übertragene Variation im Vergleich zur natürlichen Variation von Lauf zu Lauf groß?
Alle oben genannten Antworten beziehen sich auf unsere Fähigkeit, die Auswirkungen der Faktorvariation zu beurteilen, wenn die Faktoren ihre Nominaleinstellung haben. Sie befassen sich jedoch nicht mit der Möglichkeit, die Robustheit zu verbessern, indem die nominale Einstellung möglicherweise auf eine Einstellung verschoben wird, die weniger empfindlich auf Faktorschwankungen reagiert.
Robustheit und Nichtlinearität
Robustheit steht in engem Zusammenhang mit Nichtlinearität. Wir haben diese Funktion im vorherigen Blogbeitrag gesehen.Dort zeigte die erste Analyse des faktoriellen Experiments einen deutlichen Mangel an Anpassung, den das Team auf den „Gradienten“-Faktor zurückführte.Wir haben ein Modell mit einem quadratischen Term für den Gradienten verwendet und herausgefunden, dass die Platzierung des Nominalwerts in der Nähe des „Tals“ der resultierenden Kurve den Umfang der übertragenen Variation effektiv reduzieren kann. Somit lieferte der hinzugefügte quadratische Term wertvolle Informationen darüber, wo der Gradient eingestellt werden sollte, um eine robuste Methode zu erreichen.
Das Vorhandensein von Wechselwirkungen ist eine weitere Form der Nichtlinearität, die Auswirkungen auf die Robustheit der Methode hat. Zwei Faktoren haben einen Wechselwirkungseffekt auf eine Antwort, wenn die Steigung des Effekts eines Faktors von der Einstellung des anderen Faktors abhängt. In einem Robustheitsexperiment spiegelt die Steigung direkt die Empfindlichkeit der Methode wider. Wenn es also eine Wechselwirkung gibt, können wir normalerweise das nominale Niveau eines der Faktoren auf ein Niveau einstellen, das die Steigung des zweiten Faktors mildert und so seinen Beitrag zur übertragenen Variation verringert. Die Ausnutzung von Interaktionen auf diese Weise ist ein grundlegendes Werkzeug in den qualitätstechnischen Experimenten von Genichi Taguchi [4] .
Wie können wir das Experiment zur Verbesserung der Robustheit planen?
Das fraktionierte faktorielle Experiment, das wir im vorherigen Beitrag analysiert haben, war effektiv, um lineare Effekte der Faktoren abzuschätzen – und dies war ausreichend, um die Robustheit zu beurteilen.Um die Robustheit zu verbessern, benötigen wir jedoch ein Design, das groß genug ist, um sowohl lineare als auch nichtlineare Effekte abschätzen zu können.Der natürliche erste Schritt besteht darin, die Schätzung von „Effekten zweiter Ordnung“ in Betracht zu ziehen, zu denen rein quadratische Effekte wie der für den Gradienten in unserem früheren Beitrag und Zwei-Faktor-Wechselwirkungen gehören.
Es gibt drei Möglichkeiten, das Experiment zu erweitern, um zusätzliche Terme in einem Modell der Leistung der Analysemethode abzuschätzen. Konkret können wir einen Entwurf verwenden, der für die Schätzung geeignet ist:
- Alle Zwei-Faktor-Wechselwirkungen und rein quadratischen Effekte.
- Alle Zwei-Faktor-Wechselwirkungen, aber keine reinen quadratischen Wechselwirkungen.
- Alles reine Quadrate, aber keine Wechselwirkungen.
Für Option 1 gibt es effektive Designs, wie das zentrale Verbund- und das Box-Behnken-Design.In ähnlicher Weise können die Zwei-Faktor-Wechselwirkungen aus zweistufigen fraktionellen Faktor-Designs geschätzt werden (Option 2). Der Hauptnachteil beider Optionen besteht darin, dass sie zu viele Versuchsdurchläufe erfordern. Mit K Faktoren im Experiment gibt es K Haupteffekte, K reine Quadrate und K(K-1)/2 Zwei-Faktor-Wechselwirkungen. Wir müssen auch den Gesamtmittelwert schätzen, daher benötigen wir mindestens 1+K(K+1)/2 Durchläufe, um alle Haupteffekte und Zwei-Faktor-Wechselwirkungen abzuschätzen. Wenn K klein ist, kann dies durchaus machbar sein. Bei K=7, wie im HPLC-Experiment, summiert sich das jedoch auf mindestens 29 Läufe (und mindestens 36, um auch die reine Quadratik abzuschätzen). Diese Experimente sind etwa dreimal so groß wie der im vorherigen Blogbeitrag analysierte fraktionierte faktorielle Entwurf und wären zu teuer in der Umsetzung.
Hier betrachten wir Option 3, Entwürfe zur Schätzung aller reinen quadratischen Zahlen, aber keine Wechselwirkungen. Eine sehr nützliche Klasse experimenteller Designs für diesen Zweck sind die Definitive Screening Designs (DSDs). Im nächsten Abschnitt zeigen wir, wie man ein DSD zur Untersuchung und Verbesserung der Robustheit einer Analysemethode verwendet.
Anwenden eines endgültigen Screening-Designs
Ein Definitive Screening Design (DSD) für K Faktoren erfordert 2K+1 Läufe, wenn K gerade ist, und 2K+3, wenn K ungerade ist (um die Orthogonalität des Haupteffekts sicherzustellen). Der Entwurf muss 2K+1 Regressionsterme schätzen, sodass dies bei oder nahe der minimal erforderlichen Anzahl an Durchläufen liegt. In einem solchen Design werden alle Faktoren auf drei Ebenen in einer faktoriellen Anordnung ausgeführt, die Haupteffekte sind orthogonal und frei von Aliasing (teilweise oder vollständig), mit quadratischen Effekten und Zwei-Faktor-Interaktionseffekten und kein quadratischer oder bidirektionaler Interaktionseffekt ist vollständig Alias mit einem anderen quadratischen oder bidirektionalen Interaktionseffekt. Mit einem DSD können wir alle linearen und quadratischen Haupteffekte abschätzen.Wenn sich außerdem herausstellt, dass einige Faktoren vernachlässigbare Auswirkungen haben, können wir möglicherweise einige Zwei-Faktor-Wechselwirkungen abschätzen. Die HPLC-Studie umfasste sieben Faktoren, sodass für eine DSD 17 Versuchsläufe erforderlich sind (siehe Tabelle 3). Für Robustheitsstudien ist es wichtig, das Ausmaß der Variation von Lauf zu Lauf abzuschätzen. Der DSD in dieser Anwendung verfügt über zwei Fehlerfreiheitsgrade, sodass keine zusätzlichen Durchläufe erforderlich sind. Wäre K gerade, wäre es ratsam, mindestens zwei Läufe hinzuzufügen, um eine Fehlerabschätzung zu ermöglichen. Eine einfache Möglichkeit hierfür besteht darin, dem Design weitere Mittelpunkte hinzuzufügen.
Table 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTable 3: Definitive Screening Design with seven factorsTabelle 3: Definitives Screening-Design mit sieben Faktoren
Was lernen wir aus der Analyse der experimentellen DSD-Daten?
Wie im vorherigen Blogbeitrag veranschaulichen wir die Analyse anhand der Ergebnisse für die PeakHeight-Antwort in der HPLC-Anwendung. Zur Vereinfachung der Darstellung teilen wir die tatsächlichen PeakHeights durchgehend durch 1000. Wir haben dann ein Modell an die experimentellen DSD-Daten angepasst, das alle Haupteffekte und rein quadratische Effekte umfasst. Die Analyse zeigt, dass der einzige signifikante quadratische Effekt der für Gradient ist.Zusätzlich zum quadratischen Gradienteneffekt haben wir beschlossen, als lineare Haupteffekte im Modell zu belassen: Gradient, Säulentemperatur, Detektionswellenlänge und Triethylamin-Prozentsatz. In Abbildung 1 zeigen wir Parameterschätzungen aus der Anpassung dieses reduzierten Modells an die PeakHeight-Antworten. Alle Terme sind statistisch signifikant, das angepasste R 2 beträgt 87 %, und die Variation von Lauf zu Lauf weist eine geschätzte Standardabweichung von 2,585 auf.
Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model.Figure 1. Parameter estimates of peakHeight with quadratic model. Abbildung 1. Parameterschätzungen von PeakHeight mit quadratischem Modell. In Abbildung 2 unten zeigen wir einen Profiler für das reduzierte quadratische Modell.
Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments.Figure 2. Profiler of HPLC experiments with reduced quadratic model derived from DSD experiments. Figur 2. Profiler von HPLC-Experimenten mit reduziertem quadratischem Modell, abgeleitet aus DSD-Experimenten.
Eine robuste Lösung finden
Um die Robustheit zu verbessern, müssen wir nichtlineare Effekte identifizieren. Hier betrifft der einzige nichtlineare Effekt den Gradienten. Abbildung 2 zeigt uns, dass die quadratische Antwortkurve für den Gradienten ein Minimum erreicht, das ziemlich nahe am Nennwert liegt (0 in den codierten Einheiten von Abbildung 2). Aus Gründen der Robustheit ist es daher eine gute Wahl, den nominalen Grad des Gradienten auf diesen Wert festzulegen. Auch die anderen Faktoren können auf ihren Nennwerten belassen werden. Sie haben nur geringfügige quadratische Auswirkungen, sodass das Verschieben in andere Einstellungen keine Auswirkung auf die Robustheit der Methode hat.
Wie im vorherigen Beitrag können wir den Grad der Variation beurteilen, indem wir den Eingabefaktoren Normalverteilungen zuweisen.Wie in diesem Beitrag verwenden wir die Standardoption in JMP, die jeder Eingabe eine Normalverteilung mit einer Standardabweichung von 0,4 (in codierten Einheiten) zuweist. Abbildung 3 zeigt die Ergebnisse dieser Simulation. Die Standardabweichung von „peakHeight“, die mit der Variation der Faktorstufen verbunden ist, beträgt 2,697 und ist in ihrer Größenordnung sehr ähnlich der SD für Variationen von Lauf zu Lauf aus den experimentellen Daten. Die Schätzung der SD der Gesamtmethode beträgt dann 3,736 (die Quadratwurzel von 2,697). 2 + 2.585 2 ).
Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figure 3. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise.Figur 3. Profiler der Spitzenhöhe bei Nennpegeln mit zusätzlichem Rauschen.
Es ist aufschlussreich, die Ergebnisse der DSD-Analyse mit denen der Bruchfaktoriellen Analyse zu vergleichen vorheriger Blogbeitrag . Beide Experimente endeten mit der Schlussfolgerung, dass der Gradient einen nichtlinearen Effekt auf die Spitzenhöhe hat und dass die Einstellung des Gradienten nahe seinem geplanten Nennniveau eine gute Wahl für die Robustheit der Analysemethode ist. Die fraktionale Fakultät konnte den Gradienten nicht als den interessanten Faktor identifizieren; Dies geschah erst nach ausführlicher Diskussion durch das Experimentalteam. Und selbst dann gab es Bedenken, dass die Entscheidung, die gesamte Nichtlinearität dem Gradienten zuzuschreiben, völlig daneben liegen könnte. Der DSD hingegen konnte mit nur wenigen weiteren Durchläufen die eindeutige Schlussfolgerung stützen, dass der Gradient der einzige Faktor ist, der einen nichtlinearen Effekt hat. Es bestand kein Bedarf für Debatten und Annahmen; Das Problem konnte anhand der experimentellen Daten ermittelt werden.
Sowohl das DSD als auch das fraktionierte Faktorialverfahren sind in der Lage, die Varianz von der Faktorunsicherheit zu beurteilen, und beide stimmen darin überein, dass die drei Faktoren mit den wichtigsten Beiträgen Gradient, Säulentemperatur und Detektionswellenlänge sind. Das DSD identifizierte einen vierten Faktor, den Prozentsatz an Triethylamin, der eine wesentliche Rolle spielt.
Durch die Schätzung aller rein quadratischen Effekte konnte der DSD auch vollständig bestätigen, dass es keinen direkten Gewinn an Methodenrobustheit geben würde, wenn man einen der Faktoren auf andere Nominalwerte verschiebt. Aufgrund von Zwei-Faktor-Interaktionen ist möglicherweise noch eine Verbesserung möglich; Aber wie wir bereits betont haben, könnte nur ein viel größeres Experiment diese Wechselwirkungen erkennen.
Können wir die Robustheit der Methode noch verbessern?
Der DSD hat uns gezeigt, dass eine Änderung der Nennwerte keine Lösung ist. Eine Alternative besteht darin, die Prozessparameter strenger zu kontrollieren und so ihre natürliche Variation zu begrenzen. Darüber hinaus hilft uns das DSD dabei, die Auswahl der zu kontrollierenden Faktoren zu priorisieren.Die Abbildungen 1 und 3 zeigen uns, dass der stärkste lineare Effekt auf die Säulentemperatur zurückzuführen ist. Sie zeigen auch, dass der starke und nichtlineare Effekt des Gradienten zu einigen der extremsten PeakHeight-Werte beitragen kann. Daher scheinen diese beiden Variablen die Hauptkandidaten für eine verbesserte Kontrolle zu sein.In den Abbildungen 4 und 5 wird die Simulatoroption mit dem Profiler verwendet, um die Auswirkung einer Reduzierung der natürlichen Ausbreitung jedes dieser Faktoren um den Faktor 2 zu sehen. Mit einer verbesserten Steuerung der Säulentemperatur sinkt die SD in Bezug auf die Faktorunsicherheit von 2,697 auf 2,550. Eine Verringerung der Variation des Gradienten führt zu einer wesentlich deutlicheren Verbesserung. Die SD sinkt um etwa 40 % auf 1,667.
Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figure 4. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the column temperature.Figur 4. Profiler der Peakhöhe bei Nennwerten mit zusätzlichem Rauschen und verbesserter Kontrolle der Säulentemperatur.
Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Figure 5. Profiler of peakHeight at nominal levels with added noise and enhanced control of the gradient.Abbildung 5. Profiler der Spitzenhöhe bei Nennpegeln mit zusätzlichem Rauschen und verbesserter Steuerung des Gradienten.
Zusammenfassung
Experimente zur Robustheit sind ein wichtiger Schritt in der Entwicklung einer Analysemethode. Diese Experimente variieren absichtlich Prozessfaktoren, deren Nominalwert nicht perfekt kontrolliert werden kann. Experimente, die auf die Anpassung eines linearen Regressionsmodells ausgerichtet sind, sind zur Bewertung der Robustheit nützlich, haben jedoch nur begrenzten Wert für die Verbesserung der Robustheit.
Wir haben hier gezeigt, wie man nichtlineare Effekte ausnutzt, um robustere Analysemethoden zu erreichen.Für solche Experimente kann das Definitive Screening Design besonders nützlich sein. Bei minimalem experimentellem Aufwand liefert es genügend Daten, um die Krümmung in Bezug auf jeden Eingabefaktor abzuschätzen. Wenn eine Krümmung vorhanden ist, haben wir gesehen, wie man sie nutzen kann, um die Robustheit zu verbessern. Wenn die Krümmung ausgenutzt wurde, haben wir gesehen, wie die experimentellen Ergebnisse genutzt werden können, um durch eine strengere Kontrolle eines oder mehrerer Eingabefaktoren weitere Verbesserungen zu erzielen.
Anmerkungen
[1] Jones, B. und Nachtsheim, CJ (2011) „Eine Klasse von dreistufigen Designs für das endgültige Screening bei Vorliegen von Effekten zweiter Ordnung“ Zeitschrift für Qualitätstechnologie , 43 . 1-15.
[2] Borman, P., Nethercote, P., Chatfield, M., Thompson, D., Truman, K. (2007), Pharmazeutische Technologie. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/The-Application-of-Quality-by-Design-to-Analytical/ArticleStandard/Article/detail/463580
[3] Romero R., Gasquez, D., Sanshez, M., Rodriguez, L. und Bagur, M. (2002), Ein geometrischer Ansatz zur Robustheitsprüfung in der analytischen HPLC, LCGC North America, 20 , S. 72-80, www.chromatographyonline.com .
[4] Steinberg, DM, Bursztyn, D. (1994). Dispersionseffekte in Robust-Design-Experimenten mit Rauschfaktoren, Zeitschrift für Qualitätstechnologie , 26, 12-20.
