Continuamos nuestra discusión sobre datos inusuales y potencialmente fraudulentos de ensayos clínicos, y hoy nos centramos en los datos que ocurren en los dominios de hallazgos de CDISC. Desde el Guía de implementación SDTM Los dominios de resultados representan datos de evaluaciones planificadas que abordan pruebas o preguntas específicas. Por ejemplo, estos dominios contienen datos de pruebas de laboratorio; signos vitales como presión arterial, frecuencia cardíaca y respiratoria, y temperatura corporal; datos de cuestionarios; o evaluación de signos y síntomas específicos del área terapéutica. Existen numerosos enfoques gráficos y analíticos para identificar observaciones inusuales, particularmente si estos datos se miden repetidamente a lo largo del tiempo. Aquí, describimos dos métodos sencillos de la próxima JMP Clinical 4.1 que identifican alguna forma de duplicación de datos.
Nuestra discusión previa se centró en Identificación de sujetos que pueden haberse inscrito en un estudio varias veces. , típicamente en más de un sitio clínico. En general, sin embargo, el comportamiento fraudulento ocurre dentro del sitio del estudio, a menudo en un solo o pequeño número de centros. Nuestra capacidad para detectar datos inusuales puede depender de cómo los datos en un sitio pueden diferir del resto del paquete. Estas señales incluyen diferentes tasas de respuesta y tendencias en el tiempo, o asociaciones inusuales o atípicas entre variables. Si bien puede ser sencillo compensar la presión arterial en un momento dado, los efectos del tiempo y las relaciones con otras variables son difíciles de explicar. Sin embargo, los métodos que describimos hoy no se basan en la comparación de datos entre sitios, excepto quizás en la frecuencia con la que se producen las visitas.
La primera comprobación de dominios de hallazgos de SDTM es la Constantes constantes Proceso analítico (AP). Este AP busca cualquier prueba en la que no haya variabilidad dentro de un sujeto, lo que podría ser una indicación de que los resultados se copiaron en todo el CRF. En la Figura 1, hemos resumido la aparición de pruebas de laboratorio constantes del ensayo de Nicardipine. Para la bilirrubina, parece que 45 sujetos no tuvieron ningún cambio en sus valores desde el momento en que ingresaron al estudio hasta el momento en que salieron.
Si bien es inusual, estos resultados no necesariamente indican que se está produciendo un comportamiento fraudulento. Algunas pruebas de laboratorio pueden mostrar poca variabilidad en el tiempo. Además, para los sujetos que interrumpen el ensayo temprano, puede que solo haya un puñado de mediciones repetidas. Como vemos en la Figura 2, la mayoría de los sujetos tuvieron valores repetidos que ocurrieron solo dos veces antes de que se descontinuaran. Solo en una instancia, un sujeto tuvo un valor que ocurrió en cuatro visitas. Esto puede ser completamente plausible, pero el juicio clínico decidirá. Por otro lado, si un sujeto completa un estudio de larga duración y no hay cambios a lo largo del tiempo en múltiples pruebas, esto puede justificar una investigación adicional.
Los resultados también podrían resaltar ciertas deficiencias en el diseño de CRF. Por ejemplo, podría ser completamente natural recopilar datos para un examen físico en cada visita de estudio. Para cada sistema del cuerpo, podemos informar si el examen fue normal o anormal, y si es anormal, enumerar las anomalías particulares. La recopilación de datos de esta manera nos permite resumir las tasas de anomalías a lo largo del tiempo. Sin embargo, estas anomalías suelen ser tan raras que a menudo no hay resultados que informar. Ahora descubrimos que tenemos que informar que los sujetos eran normales en cada visita del ensayo. Esto puede resultar en una gran cantidad de datos para buscar algo interesante (lea: ¡problemático!).
Además, si estas anomalías que ocurren espontáneamente son "clínicamente significativas", podemos encontrar la necesidad de recopilarlas como eventos adversos. Ahora estamos en una posición de realizar verificaciones de consistencia en dominios CRF. Quizás un enfoque más directo es documentar que se realizaron exámenes físicos, pero reportar anomalías en los exámenes físicos como eventos adversos. Esto reduce la cantidad de datos recopilados y elimina la necesidad de verificaciones de coherencia entre dominios.
los Registros duplicados AP identifica conjuntos de variables que pueden ocurrir más de una vez. ¿Qué significa "grabar"? Para nuestros propósitos, el registro se referirá a un conjunto de pruebas reportadas en el mismo número de visita y hora (si corresponde) del mismo dominio. Esto a menudo abarcará un solo panel en una página CRF. Por ejemplo, se puede recopilar un conjunto de mediciones de signos vitales (almacenadas en el dominio SDTM VS) para un sujeto:
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Visitar |
Sistólica |
Diastólica |
Ritmo cardiaco|
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Visita 1 |
140 mmHg |
80 mmHg |
84 bpm
Sería extremadamente inusual encontrar el mismo conjunto exacto de mediciones dentro del sujeto o entre sujetos dentro del mismo sitio clínico. Varios aciertos entre dos sujetos posiblemente pueden indicar que las páginas de CRF se copiaron entre estos sujetos. Peor aún, una gran cantidad de múltiples éxitos puede identificar un sujeto ficticio. Los éxitos dentro de un tema pueden identificar problemas "avanzados" similares a los descritos anteriormente, o pueden indicar visitas que en realidad no ocurrieron para el sujeto. La Figura 3 identifica el triplicado anterior entre dos sujetos dentro del mismo sitio clínico.
Si bien es inusual, es posible que se produzca un registro (es decir, un conjunto de mediciones) entre o dentro de los sujetos. Sin embargo, si este mismo registro se repite entre varios sujetos dentro de un sitio clínico, o se repite en múltiples visitas o puntos de tiempo, o si hay un gran número de pruebas que conforman el registro (por ejemplo, un panel de laboratorio de una docena o más de pruebas). ), esto justificaría una investigación adicional.
Como hemos discutido, estas señales inusuales podrían tener explicaciones completamente plausibles; y sobre la base de un pequeño número de sujetos, puede ser extremadamente difícil concluir que los datos de un sitio de ensayo clínico son el resultado de malicia o fraude. La comparación de la frecuencia de visitas en los sitios puede indicar que algo inusual está ocurriendo, y las señales de una variedad de controles de datos visuales y analíticos pueden sugerir que es necesaria una revisión adicional de un sitio clínico.
Identificando valores multivariados y valores atípicos escribió:
[...] de JMP Clinical 4.1 que ayudan a identificar observaciones inusuales. Hemos descrito cómo las fechas de visita y las mediciones tomadas en la clínica pueden significar problemas en el sitio clínico, y hemos discutido cómo los participantes del ensayo pueden aparecer múltiples [...]
Evaluación de la similitud de sujetos de ensayos clínicos dentro del sitio de estudio escribió:
[...] dentro del sitio clínico, un tema que sugerí en mi respuesta a un comentario de uno de mis mensajes anteriores. Como parte de esa discusión, describimos un próximo Proceso de Análisis Clínico (AP) de JMP que [. ..]
Richard Zink escribió:
Hay un ejemplo en Buyse et al. que describe un sitio donde aparecieron los datos se fabricó utilizando modelos polinomiales de séptimo orden. Así que sí, es probable que haya individuos que puedan lograr niveles tan sofisticados de fabricación. Es de esperar que estos individuos sean limitados, pero es probable que se requiera el análisis de varios métodos para sugerir sitios que deberían revisarse más de cerca, tal vez en el lugar con monitoreo frecuente. Sin embargo, el monitoreo frecuente de los sitios clínicos es un costo muy significativo en los ensayos clínicos y los documentos recientes han sugerido un muestreo estadístico de los datos para la verificación de los datos de origen. Además, la auditoría manual en un sitio está limitada, ya que es difícil de comparar entre páginas en un CRF dentro de un tema, y mucho menos en páginas para múltiples temas. Aquí, la revisión de la computadora es necesaria para examinar los datos. En unas pocas semanas, analizaremos los métodos para calcular las métricas de distancia entre los sujetos, así como los sujetos agrupados dentro de un sitio clínico. Esto puede ser útil para identificar subconjuntos de sujetos que son muy similares entre sí, incluso si se han alterado varios valores en la copia.
Mike Clayton escribió:
Estos sitios clínicos conocen bien los métodos de análisis y minería de datos que los "espían".
¿Copiar simplemente los resultados de la prueba será reemplazado por la creación de datos pseudoaleatorios?
Auto-falsificación computarizada? ¿Al igual que los informes de la EPA y los impuestos?
¿Quizás podría asignarse mayor importancia al análisis de los resultados de la auditoría y los resultados de campo a más largo plazo?
