Nous poursuivons notre discussion sur les données inhabituelles et potentiellement frauduleuses issues d’essais cliniques et nous nous concentrons aujourd’hui sur les données figurant dans les domaines des résultats du CDISC. Du Guide d'implémentation SDTM , Les domaines de résultats représentent des données d’évaluations planifiées qui traitent de tests ou de questions spécifiques. Par exemple, ces domaines contiennent des données provenant d’essais de laboratoire; des signes vitaux tels que la pression artérielle, la fréquence cardiaque et respiratoire et la température corporelle; données de questionnaires; ou évaluation des signes et symptômes spécifiques à un domaine thérapeutique. Il existe de nombreuses approches graphiques et analytiques pour identifier des observations inhabituelles, en particulier si ces données sont mesurées de manière répétée dans le temps. Ici, nous décrivons deux méthodes simples de la prochaine JMP Clinical 4.1 qui identifient une forme de duplication de données.
Notre discussion précédente a porté sur identifier les sujets qui peuvent s'être inscrits à une étude plusieurs fois , généralement sur plusieurs sites cliniques. En règle générale, toutefois, un comportement frauduleux se produit sur le site de l’étude, souvent dans un seul ou dans un petit nombre de centres. Notre capacité à détecter des données inhabituelles peut dépendre de la manière dont les données d’un site peuvent différer du reste du pack. Ces signaux incluent des taux de réponse et des tendances différents dans le temps, ou encore des associations inhabituelles ou atypiques entre les variables. Bien qu’il puisse être simple de compenser la tension artérielle à un moment donné, il est difficile de prendre en compte les effets du temps et les relations avec d’autres variables. Cependant, les méthodes que nous décrivons aujourd'hui ne reposent pas sur la comparaison de données entre sites, sauf peut-être sur la fréquence d'apparition.
La première vérification des domaines SDTM Findings est la Constantes Constatations Processus analytique (AP). Ce point d'accès recherche tous les tests où il n'y a pas de variabilité chez un sujet, ce qui pourrait indiquer que les résultats ont été copiés dans l'ensemble du CRF. Dans la figure 1, nous avons résumé l’occurrence d’essais de laboratoire constants de l’essai sur la nicardipine. Pour Bilirubin, il semble que les valeurs de 45 sujets n’ont pas changé entre le moment où elles ont participé au test et le moment où elles ont cessé.
Bien que inhabituels, ces résultats ne signifient pas nécessairement qu’un comportement frauduleux se produit. Certains tests de laboratoire peuvent montrer une faible variabilité dans le temps. De plus, pour les sujets qui interrompent tôt l'essai, il ne peut y avoir qu'une poignée de mesures répétées. Comme nous le voyons à la figure 2, la majorité des sujets avaient des valeurs répétées qui ne sont apparues que deux fois avant leur arrêt. Dans un cas seulement, un sujet a eu une valeur qui s'est produite au cours de quatre visites. Cela peut être entièrement plausible, mais le jugement clinique décidera. En revanche, si un sujet termine une étude de longue durée et que plusieurs tests ne changent pas dans le temps, cela peut justifier une enquête plus approfondie.
Les résultats pourraient également mettre en évidence certaines lacunes dans la conception du CRF. Par exemple, il pourrait être tout à fait naturel de collecter des données pour un examen physique à chaque visite d'étude. Pour chaque système corporel, nous pouvons indiquer si l'examen est normal ou anormal et, s'il est anormal, répertorier les anomalies particulières. La collecte de données de cette manière nous permet de résumer les taux d’anomalie dans le temps. Cependant, ces anomalies sont généralement si rares qu'il n'y a souvent aucun résultat à signaler! Nous constatons maintenant que nous devons signaler que les sujets étaient normaux à chaque visite du procès. Il peut en résulter beaucoup de données à filtrer pour trouver quelque chose d’intéressant (lire: problématique!).
En outre, si ces anomalies apparaissant spontanément sont «cliniquement significatives», nous pouvons être amenés à les collecter en tant qu'événements indésirables. Nous sommes maintenant en mesure d'effectuer des contrôles de cohérence sur tous les domaines du CRF. Une approche plus simple consiste peut-être à documenter le fait que des examens physiques ont été effectués, mais à signaler les anomalies des examens physiques comme des événements indésirables. Cela réduit la quantité de données collectées et élimine le besoin de contrôles de cohérence entre domaines.
le Enregistrements en double AP identifie des ensembles de variables pouvant apparaître plusieurs fois. Que veut dire «enregistrer»? Pour nos besoins, l'enregistrement fait référence à un ensemble de tests rapportés à la même visite et à la même heure (le cas échéant) du même domaine. Cela englobe souvent un seul panneau sur une page de CRF. Par exemple, un ensemble de mesures de signes vitaux (stockées dans le domaine SDTM VS) peut être collecté pour un sujet:
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Visite |
Systolique |
Diastolique |
Rythme cardiaque|
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Visite 1 |
140 mmHg |
80 mmHg |
84 bpm
Il serait extrêmement inhabituel de trouver le même ensemble exact de mesures chez le sujet ou entre sujets dans le même site clinique. Des occurrences multiples entre deux sujets peuvent éventuellement indiquer que des pages de CRF ont été copiées entre ces sujets. Pire encore, un grand nombre de résultats multiples peut identifier un sujet fictif. Les hits au sein d'un sujet peuvent identifier des problèmes «reportés» similaires à ceux décrits ci-dessus, ou peuvent indiquer des visites qui ne se sont pas réellement déroulées pour le sujet. La figure 3 identifie le duplicata ci-dessus parmi deux sujets appartenant au même site clinique.
Bien qu’inhabituel, il est possible qu’un enregistrement (c’est-à-dire un ensemble de mesures) se produise entre les sujets ou à l’intérieur de ceux-ci. Toutefois, si ce même enregistrement est répété sur plusieurs sujets d'un site clinique, ou sur plusieurs visites ou périodes, ou s'il existe un grand nombre de tests qui le composent (par exemple, un panel de laboratoire d'une douzaine de tests ou plus) ), cela justifierait une enquête supplémentaire.
Comme nous en avons discuté, ces signaux inhabituels pourraient avoir des explications tout à fait plausibles; et sur la base d’un petit nombre de sujets, il peut être extrêmement difficile de conclure que les données d’un site d’essai clinique sont le résultat d’une malveillance ou d’une fraude. La comparaison de la fréquence des hits sur les sites peut indiquer qu'il se passe quelque chose d'inhabituel, et les signaux provenant de diverses vérifications de données analytiques et visuelles peuvent suggérer qu'un examen supplémentaire d'un site clinique est nécessaire.
Identification d'inliers et d'observateurs multivariés a écrit:
[...] de JMP Clinical 4.1 qui aide à identifier des observations inhabituelles. Nous avons expliqué en quoi les dates de visite et les mesures prises en clinique pouvaient indiquer des problèmes sur le site de la clinique, et discuté de la façon dont les participants à un essai [...]
Évaluer la similarité des sujets des essais cliniques sur le site de l'étude a écrit:
[...] au sein du site clinique, un sujet que j'ai évoqué dans ma réponse à un commentaire de l'un de mes précédents posts. Dans le cadre de cette discussion, nous avons décrit un processus d'analyse clinique (PA) JMP à venir qui [. ..]
Richard Zink a écrit:
Il y a un exemple dans Buyse et al. qui décrit un site où, apparemment, les données ont été fabriquées à l’aide de modèles polynomiaux du 7ème ordre. Alors oui, il est probable que certaines personnes parviendront à des niveaux de fabrication aussi sophistiqués. Espérons que ces personnes sont limitées, mais il faudra probablement analyser plusieurs méthodes pour suggérer des sites qui devraient être examinés de plus près, peut-être sur site avec une surveillance fréquente. Cependant, la surveillance fréquente des sites cliniques représente un coût très important dans les essais cliniques et des articles récents ont suggéré un échantillonnage statistique des données pour la vérification des données sources. En outre, l'audit manuel sur un site est limité en ce qu'il est difficile de comparer des pages d'un CRF dans un sujet, encore moins des pages pour plusieurs sujets. Ici, un examen informatique est nécessaire pour examiner les données. Dans quelques semaines, nous discuterons des méthodes permettant de calculer les métriques de distance entre les sujets, ainsi que les sujets en grappe d'un site clinique. Cela peut être utile pour identifier des sous-ensembles de sujets très similaires les uns aux autres, même si plusieurs valeurs peuvent avoir été modifiées dans la copie.
Mike Clayton a écrit:
Ces sites cliniques connaissent bien les méthodes d'exploration de données et d'analyse qui les "espionnent".
La simple copie des résultats des tests sera peut-être remplacée par la création de données pseudo-aléatoires.
Simulation automatique informatisée? Un peu comme les rapports EPA et TAX?
On pourrait peut-être accorder plus d'importance à l'analyse des résultats de l'audit et des résultats sur le terrain à plus long terme.
