970055_es-ES

liliconcom

FDE + BayesOpt para el desarrollo de procesos farmacéuticos complejos

Hola a todos,

Estamos desarrollando un proceso de fabricación de múltiples unidades y de gran complejidad, con un gran número de parámetros críticos del proceso (PCP) en las distintas operaciones unitarias, junto con atributos críticos de calidad (ACQ) continuos, como perfiles de liberación de fármacos dependientes del tiempo.

Hemos recopilado una gran cantidad de datos históricos de estudios previos del Departamento de Energía, que actualmente estamos analizando como un conjunto de datos combinado, y también tenemos la posibilidad de generar datos adicionales sustanciales.

Estamos considerando actualizar a JMP Pro, principalmente para explorar si FDE y la optimización bayesiana podrían funcionar juntas para este tipo de problema.

Me gustaría especialmente conocer la opinión de personas que hayan utilizado estos enfoques en el desarrollo de procesos complejos y de varias etapas, en lugar de en problemas de optimización relativamente sencillos.

Algunas cosas que me intrigan:

• FDE → BayesOpt: ¿Qué tan práctico es reducir los perfiles continuos a puntuaciones FPC y luego usar estos como valores Y objetivo en BayesOpt?

• Datos históricos del DoE: ¿Qué tan bien funciona BayesOpt con datos combinados de varios DoE, particularmente cuando los rangos de factores y los diseños son diferentes?

• Restricciones entre múltiples unidades: ¿Qué tan fácil es lidiar con los límites de los procesos y las combinaciones de factores que no son factibles en diferentes operaciones unitarias?

• BayesOpt frente a DoE tradicional: Para este tipo de problema, ¿ha considerado que el enfoque iterativo de BayesOpt supone una ventaja real en comparación con la ampliación de un DoE convencional?

Agradecería mucho conocer experiencias reales, flujos de trabajo o lecciones aprendidas de quienes hayan abordado algo similar. Incluso si la experiencia no fue la esperada, sería muy útil saberlo.

¡Gracias!

Re: FDE + BayesOpt para el desarrollo de procesos farmacéuticos complejos

Hola @RicardoCosta ,

Quizás puedas ponerte en contacto con @Emmanuel_Romeu , ya que creo que él ya ha trabajado en este mismo tema de combinar Bayes Opt con FDE.
El flujo de trabajo que describes parece razonable:

1. Analice las primeras curvas con el FDE con el objetivo, extraiga los FPC.
2. Utilice los valores FPC de las curvas como respuestas en la plataforma BayesOpt, excepto los del objetivo que utilice para establecer los valores y objetivos de los límites de respuesta FPC (maximizar, minimizar, alcanzar el objetivo).
3. Utilice BayesOpt para explorar y aprovechar sus datos históricos, y encuentre las próximas recomendaciones utilizando el aprendizaje de los modelos GP.

Asegúrese de usar una columna de validación en su tabla de datos FDE para evitar fugas de datos durante el modelado de curvas: configure sus puntos de datos históricos iniciales como filas de entrenamiento y los nuevos puntos de datos como filas de prueba , para garantizar que los valores FPC de sus puntos de datos históricos no cambien en cada iteración al usar la plataforma FDE. De esta manera, podrá extraer fácilmente los nuevos valores FPC de sus próximos experimentos.

Sobre sus preguntas:

• Datos históricos de DoE: siempre que los espacios de diseño de los diferentes estudios no sean completamente disjuntos (lo que dificultaría el aprendizaje del modelo), podrías usar estos conjuntos de datos para explorar un espacio amplio con BayesOpt. Ten en cuenta que, al igual que con DoE, necesitas especificar los rangos para tus factores. También podrías usar tus datos históricos y aumentar los diseños .
• Restricciones de unidades múltiples: Al igual que en el DoE personalizado, puede establecer, modificar o eliminar restricciones. La ventaja de la plataforma BayesOpt es que puede hacerlo para cada iteración, así como reducir el espacio de diseño (si desea forzar al algoritmo a explorar/optimizar solo en un área específica). Para establecer restricciones, puede hacer clic en el triángulo rojo de Augmented Acquisition Functions Profiler > Optimization and Desirability > Optimization Control Panel.
  Victor_G_0-1789026811047.pngVictor_G_0-1789026811047.pngVictor_G_0-1789026811047.pngVictor_G_0-1789026811047.png Victor_G_0-1789026811047.png
  

  Ver Resuelto: ¿Cómo establezco una restricción al usar la optimización bayesiana? - Comunidad de usuarios
  Si necesita aplicar una combinación de restricciones o restricciones más complejas, la forma más sencilla de incluirlas en la plataforma BayesOpt es crear un conjunto de candidatos que las respete. Puede hacerlo desde el triángulo rojo del Personalizador de lotes de optimización bayesiana , opción "Generar conjunto de candidatos a partir de la configuración del Profiler", o bien crear una tabla en JMP y eliminar las filas que no respeten sus restricciones. Una vez que su conjunto de candidatos esté listo, utilice el triángulo rojo del Personalizador de lotes de optimización bayesiana y seleccione la opción "Cargar conjunto de candidatos desde tabla de datos".

• Esta pregunta no es tan fácil y está más relacionada con consideraciones prácticas que estadísticas:
  • ¿Qué tan fácil le resulta realizar varios experimentos al mismo tiempo/en paralelo? ¿Cuánto tiempo se tarda en medir las respuestas y hasta qué punto se puede paralelizar el proceso?
  • ¿Son sus condiciones de medición y experimentación lo suficientemente estables/precisas como para realizar múltiples iteraciones con BayesOpt en lugar de realizar unos pocos diseños secuenciales?
  • ¿Existe alguna fuente de ruido que pueda variar entre iteraciones y que deba tenerse en cuenta? ¿Hay algún factor incontrolable que pueda interferir con el proceso de optimización bayesiana?
  • ¿Cuál es la dimensionalidad de sus casos de uso (cuántos factores?)? ¿Ya ha identificado los más relevantes? Si tiene una dimensionalidad muy alta (>10 factores) o no ha identificado completamente los factores más importantes para optimizar, le recomiendo comenzar con un DoE (posiblemente ampliado con sus datos históricos).
  • ¿Cuántas respuestas estás midiendo? ¿Cómo compiten entre sí (existe alguna compensación entre las respuestas para optimizar)? Si ya sabes que algunas respuestas compiten entre sí, creo que un enfoque de Diseño de Experimentos (DoE) podría ser más sensato, ya que te permitirá ver con claridad la compensación entre las respuestas. Con BayesOpt, el riesgo es pasar de un óptimo a otro sin evaluar completamente la compensación entre las dos respuestas.
  • ¿Cuál es tu objetivo: optimizar únicamente o comprender y conocer tu espacio de diseño? Ten en cuenta que con BayesOpt te centrarás en la optimización, con opciones limitadas o inexistentes para comprender qué factores influyen más en las respuestas.

BayesOpt puede ser una gran ventaja si se dispone de datos de buena calidad desde el principio y si ya se sabe que las condiciones experimentales son robustas y reproducibles. Las mejores situaciones que he visto hasta ahora se dan cuando se pueden combinar los enfoques de BayesOpt y DoE, ya que sus fortalezas y limitaciones se compensan mutuamente.

Espero que esta respuesta te ayude.

Re: FDE + BayesOpt para el desarrollo de procesos farmacéuticos complejos

Hola Ricardo,

- Para el componente FDE/BayesOpt, es relativamente sencillo convertir las puntuaciones FPC en un bucle con BayesOpt y FDE. El flujo de trabajo es esencialmente: 1) Ejecutar el experimento con BayesOpt; 2) Recopilar datos funcionales; 3) Ejecutar FDE y obtener el valor de "diferencia con respecto al objetivo"; 4) Introducirlo en BayesOpt y obtener el siguiente experimento. Esto se ejecuta en un bucle. Aprovechando la ocasión, la herramienta FDE Model Screen ayuda a seleccionar rápidamente el mejor modelo FDE para sus datos. Puedo comentar que he hablado recientemente con clientes que la han utilizado para desarrollar formulaciones que cumplen con los perfiles de disolución establecidos, utilizando la diferencia objetivo (en lugar de F2) como parte de su proceso BayesOpt con éxito.

-Datos históricos del Departamento de Energía (DoE): esencialmente, BayesOpt buscaría en un rango tan amplio como lo permitan los datos para los límites inferiores/superiores de los factores. Puede optar por restringir esto en la plataforma, pero le proporciona a la plataforma BayesOpt un área de búsqueda amplia para explorar. Luego, podría sugerir agregar ejecuciones de "exploración" adicionales o ir directamente a la "explotación" (optimización).

- BayesOpt vs. DoE - Victor te ha dado una respuesta muy completa y detallada. Solo quiero añadir que es importante considerar BayesOpt como una herramienta experimental complementaria, no como un sustituto de DoE. Puede ser más flexible ante experimentos y restricciones, y puede proporcionar un enfoque más eficiente para alcanzar un óptimo. Sin embargo, si tu objetivo es comprender completamente tu sistema, quizás sea mejor usar un DoE o un enfoque híbrido de BayesOpt + DoE (es decir, comenzar con BayesOpt para encontrar el valor óptimo y luego complementarlo con un DoE en un rango más pequeño para obtener valores de robustez).

¡Gracias!
Ben

Re: FDE + BayesOpt para el desarrollo de procesos farmacéuticos complejos

Sí, efectivamente, he presentado un resumen sobre la combinación de FDE y BayesOpt para la próxima Cumbre de Descubrimiento en marzo de 2027. Mi ejemplo es relativamente sencillo, pero ilustra la disyuntiva entre las respuestas que se deben optimizar, tal como mencionó @Victor_G . Por ello, recomiendo no ser demasiado ambicioso y establecer objetivos mínimos e ideales con una ponderación similar.

Es perfectamente posible combinar varios conjuntos de datos preliminares, pero es posible que deba consultar las recomendaciones del Diseño de Relleno de Espacio, compararlas con lo que abarcan sus datos y, posiblemente, añadir algunos puntos para acercarse al Diseño de Relleno de Espacio recomendado.

Debes determinar qué FPC es el más relevante, ya que no necesariamente es el más grande. Por ejemplo, puedes centrarte en un pico pequeño correspondiente a una impureza. También podrías necesitar optimizar varios FPC y asignarles ponderaciones, que podrían basarse en los valores propios; sin embargo, esto no es necesariamente necesario si, una vez más, una impureza correspondiente a un FPC menos significativo resulta ser crítico. Si lo deseas, podemos programar una llamada con @Ben_BarrIngh, tu ingeniero de sistemas que gestiona tu cuenta.

Re: FDE + BayesOpt para el desarrollo de procesos farmacéuticos complejos

Hola @Victor_G .

Gracias por la explicación tan clara; ayuda a confirmar cómo pueden funcionar conjuntamente BayesOpt FDE.

Mi proceso es altamente multivariable, con varias operaciones unitarias, numerosos factores y múltiples controles de calidad. Contamos con un amplio conjunto de datos históricos provenientes de múltiples diseños de experimentos (DoE), ya agregados. En esta etapa, la prioridad es extraer la información más relevante y definir los próximos experimentos, y estamos evaluando si se justifica una actualización a JMP Pro.

Tu flujo de trabajo (FDE → FPC → BayesOpt → Iteración guiada por GP) encaja bien. Los puntos principales que intento aclarar son si BayesOpt sigue siendo fiable en un amplio espacio de factores y qué tan bien maneja BayesOpt los CQA competitivos en comparación con un enfoque centrado en DoE, si los ciclos de medición lentos reducen su valor y si los DoE históricos heterogéneos deben ampliarse o modelarse directamente.

BayesOpt parece un buen complemento para DoE, pero quiero asegurarme de que los beneficios sean significativos antes de comprometerme con JMP Pro.

Si no es mucha molestia, ¿podrían usted o @Emmanuel_Romeu indicarme las mejores referencias en línea para aprender más sobre FDE y BayeOpt? Idealmente, material que vaya más allá de la documentación básica de JMP.

Dada la complejidad de nuestro proceso y la posibilidad de actualizar a JMP Pro, me gustaría profundizar en mi comprensión tanto de los fundamentos teóricos como de los detalles de implementación práctica (especialmente el modelado basado en GP y la interpretación de FPC). Agradecería enormemente cualquier tutorial, artículo, vídeo o recurso de formación que me recomienden.

Gracias de nuevo por su tiempo y por la claridad de sus explicaciones; se lo agradezco mucho.

Re: FDE + BayesOpt para el desarrollo de procesos farmacéuticos complejos

Hola a todos, gracias a @Ben_BarrIngh , @Emmanuel_Romeu y @Victor_G por el tiempo que dedicaron a compartir una guía tan detallada y reflexiva. Las perspectivas que cada uno aportó, desde el ámbito práctico de FDE/BayesOpt, fueron sumamente valiosas.

Antes de pasar a los siguientes pasos por nuestra parte, quiero aprovechar la oportunidad para aprender mucho más sobre FDE y BayesOpt.

Sus comentarios dejaron claro que una comprensión más profunda de la selección de modelos, la definición de objetivos, la ponderación de FPC y la iteración basada en GP será importante para aplicar estas herramientas correctamente, especialmente a medida que evaluamos si actualizar a JMP Pro es la decisión correcta.

Gracias de nuevo por la claridad, los ejemplos y la disposición a continuar el diálogo. Agradezco sinceramente el apoyo.