La optimización del rendimiento en la fermentación farmacéutica presenta desafíos únicos para el modelado basado en datos. Los ciclos de lotes abarcan varios días, con parámetros de proceso que cambian continuamente en tiempo real, mientras que el rendimiento final del principio activo se mide solo al final del lote. Esta retroalimentación retardada impide la corrección durante el proceso y limita la eficacia de los métodos de control tradicionales en tiempo real. Las complejas interacciones entre variables, junto con la escasez de datos históricos de lotes, crean un entorno con mucho ruido y datos limitados que restringe los enfoques de modelado convencionales.
Este artículo presenta un enfoque estructurado de aprendizaje automático, desarrollado en JMP, para investigar las causas de la disminución del rendimiento de la fermentación e identificar estrategias para su recuperación y optimización en un bioproceso farmacéutico. Para abordar el problema del retraso en los resultados, el proceso de fermentación se divide en etapas temporales discretas, lo que permite un análisis por etapas del comportamiento del proceso. Esta estructura por etapas vincula el rendimiento de los parámetros en cada etapa con el resultado final del rendimiento, creando indicadores indirectos de la salud del lote que pueden monitorearse antes de que este finalice.
Se comparan lotes históricos de alto rendimiento con lotes de bajo rendimiento mediante estadística descriptiva, análisis de distribución y estudios de capacidad del proceso para identificar desviaciones críticas. Se analizan individualmente y en combinación parámetros clave como tasas de alimentación, concentraciones de ácidos grasos, pH, oxígeno disuelto, variables de dosificación y consistencia de la materia prima. Se establecen umbrales de cuartiles y límites de inhibición para definir rangos de control aplicables a cada parámetro.
En JMP, se aplican tres modelos de aprendizaje automático (regresión lineal, CART y bosque aleatorio) dentro de un marco de conjunto, seguido de experimentación mediante un enfoque de optimización bayesiana. En conjunto, estos modelos capturan tendencias lineales, reglas de decisión interpretables e interacciones no lineales para identificar rangos operativos óptimos, reemplazando la experimentación por ensayo y error con un enfoque sistemático y basado en datos para la optimización de procesos.
El enfoque de conjunto por etapas logró separar las señales del proceso que impulsan la disminución del rendimiento del ruido normal entre lotes, e identificó rangos operativos claros y procesables, umbrales de cuartiles y límites inhibitorios para las tasas de alimentación, las concentraciones de ácidos grasos, el pH, el oxígeno disuelto, las variables de dosificación y la consistencia de la materia prima en cada etapa de fermentación. Los lotes operados dentro de estos rangos específicos de cada etapa mostraron una actividad notablemente mayor y más consistente que los lotes históricos de bajo rendimiento, y el paso de optimización bayesiana refinó aún más los puntos operativos recomendados más allá de lo que identificaron los modelos basados en árboles y de regresión por sí solos, convergiendo en condiciones casi óptimas sin experimentación adicional exhaustiva.
Un objetivo central de este trabajo fue la democratización: convertir un ejercicio de modelado que normalmente requeriría un equipo especializado en ciencia de datos en un flujo de trabajo que los ingenieros de procesos y el personal de operaciones puedan ejecutar e interpretar por sí mismos. Al integrar la evaluación comparativa por etapas, el modelado de conjuntos y la optimización bayesiana completamente dentro de la plataforma interactiva de JMP, el análisis y sus resultados, los rangos de control, las recomendaciones por etapas y un gemelo digital basado en Profiler, son directamente accesibles para quienes gestionan el proceso de fermentación a diario. Esto transforma la optimización del rendimiento, pasando de ser un proyecto periódico dirigido por especialistas a una capacidad de autoservicio disponible de forma continua, y ofrece una plantilla que otros usuarios de JMP pueden aplicar a sus propios procesos de alta variabilidad y resultados diferidos.
