의약품 발효 공정의 수율 최적화는 데이터 기반 모델링에 있어 고유한 어려움을 제시합니다. 배치 공정은 며칠에 걸쳐 진행되며, 공정 변수는 실시간으로 지속적으로 변화하는 반면, 최종 API 수율은 배치 공정이 끝날 때만 측정됩니다. 이러한 지연된 피드백으로 인해 공정 중 수정이 불가능해지고 기존의 실시간 제어 방식의 효과가 제한됩니다. 변수 간의 복잡한 상호작용과 제한적인 과거 배치 데이터는 잡음이 많고 데이터가 부족한 환경을 조성하여 기존 모델링 접근 방식에 제약을 가합니다.
본 논문은 JMP로 구축된 구조화된 머신러닝 접근법을 제시하여 제약 생물공정에서 발효 수율 감소의 원인을 규명하고 수율 회복 및 최적화 전략을 도출합니다. 결과 도출 지연 문제를 해결하기 위해 발효 공정을 여러 단계로 나누어 단계별 공정 거동 분석을 가능하게 합니다. 이러한 단계별 구조는 각 단계의 매개변수 성능을 최종 수율 결과와 연결하여 배치 완료 전에 모니터링할 수 있는 배치 건전성 지표를 생성합니다.
과거 고수율 배치와 저수율 배치를 비교 분석하기 위해 기술 통계, 분포 분석 및 공정 능력 연구를 수행하여 주요 편차를 파악합니다. 공급 속도, 지방산 농도, pH, 용존 산소, 투입량 변수 및 원료 일관성을 포함한 주요 매개변수를 개별적으로 그리고 조합하여 분석합니다. 각 매개변수에 대한 실행 가능한 관리 범위를 정의하기 위해 사분위수 임계값과 저해 한계를 설정합니다.
선형 회귀, CART, 랜덤 포레스트의 세 가지 머신러닝 모델을 JMP의 앙상블 프레임워크에 적용한 후 베이지안 최적화 접근 방식을 사용하여 실험을 수행했습니다. 이러한 모델들을 통해 선형 추세, 해석 가능한 의사결정 규칙, 비선형 상호작용을 파악하여 최적의 운영 범위를 식별하고, 시행착오 방식의 실험을 데이터 기반의 체계적인 공정 최적화 접근 방식으로 대체할 수 있습니다.
단계별 앙상블 접근 방식은 수율 감소를 유발하는 공정 신호를 배치 간 일반적인 잡음으로부터 성공적으로 분리하고, 각 발효 단계에서 공급 속도, 지방산 농도, pH, 용존 산소, 투입량 변수 및 원료 일관성에 대한 명확하고 실행 가능한 작동 범위, 사분위수 임계값 및 억제 한계를 식별했습니다. 이러한 단계별 범위 내에서 작동된 배치는 과거의 저조한 성능을 보인 배치보다 훨씬 높고 일관된 활성을 나타냈으며, 베이지안 최적화 단계는 트리 기반 및 회귀 모델만으로는 식별할 수 없었던 권장 작동 지점을 더욱 정밀하게 조정하여 추가적인 광범위한 실험 없이 최적에 가까운 조건에 수렴했습니다.
이 연구의 핵심 목표는 민주화였습니다. 즉, 일반적으로 전담 데이터 과학 팀이 필요한 모델링 작업을 공정 엔지니어와 운영 담당자가 직접 실행하고 해석할 수 있는 워크플로로 전환하는 것이었습니다. 단계별 벤치마킹, 앙상블 모델링, 베이지안 최적화를 JMP의 대화형 플랫폼 내에 완벽하게 통합함으로써 분석 및 결과, 관리 범위, 단계별 권장 사항, 프로파일러 기반 디지털 트윈을 발효 공정을 매일 운영하는 담당자가 직접 이용할 수 있게 되었습니다. 이를 통해 수율 최적화는 주기적인 전문가 주도 프로젝트에서 지속적으로 이용 가능한 셀프 서비스 기능으로 전환되었으며, 다른 JMP 사용자들도 지연된 결과와 높은 변동성을 보이는 자체 공정에 적용할 수 있는 템플릿을 제공합니다.
