医薬品発酵における収率最適化は、データ駆動型モデリングにとって特有の課題を伴います。バッチサイクルは数日間にわたり、プロセスパラメータはリアルタイムで継続的に変化する一方、最終的なAPI収率はバッチ終了時にのみ測定されます。このフィードバックの遅延により、工程内での修正が不可能となり、従来のリアルタイム制御手法の有効性が制限されます。変数間の複雑な相互作用と限られた過去のバッチデータが相まって、ノイズが多くデータが不足した環境がさらに生み出され、従来のモデリング手法を制約します。
本論文では、JMPを用いて構築された構造化機械学習アプローチを用いて、医薬品バイオプロセスにおける発酵収率低下の原因を調査し、収率回復および最適化のための戦略を特定する。結果の遅延問題に対処するため、発酵プロセスを離散的な時間的段階に分割し、段階ごとのプロセス挙動分析を可能にする。この段階的構造により、各段階におけるパラメータ性能と最終的な収率結果が結び付けられ、バッチ終了前に監視可能なバッチ健全性の代替指標が作成される。
過去の高収率バッチと低収率バッチを、記述統計、分布分析、および工程能力分析を用いてベンチマークし、重大な逸脱を特定します。供給速度、脂肪酸濃度、pH、溶存酸素、投与量変数、原材料の一貫性などの主要なパラメータは、個別に、また組み合わせて分析されます。各パラメータについて、実行可能な管理範囲を定義するために、四分位閾値と阻害限界が設定されます。
JMPのアンサンブルフレームワーク内で、線形回帰、CART、ランダムフォレストという3つの機械学習モデルを適用し、その後、ベイズ最適化アプローチを用いた実験を行います。これらのモデルを組み合わせることで、線形傾向、解釈可能な決定ルール、および非線形相互作用を捉え、最適な動作範囲を特定します。これにより、試行錯誤による実験を、データ駆動型の体系的なプロセス最適化アプローチに置き換えることができます。
段階的なアンサンブルアプローチにより、収率低下の原因となるプロセス信号を通常のバッチ間ノイズから分離することに成功し、各発酵段階における供給速度、脂肪酸濃度、pH、溶存酸素、投与量変数、および原料の一貫性について、明確で実行可能な操作範囲、四分位閾値、および阻害限界を特定しました。これらの段階固有の範囲内で操作されたバッチは、過去のパフォーマンスの低いバッチよりも明らかに高い、より安定した活性を示し、ベイズ最適化ステップにより、ツリーベースモデルと回帰モデルだけでは特定できなかった推奨操作点がさらに洗練され、徹底的な追加実験を行うことなく、ほぼ最適な条件に収束しました。
この取り組みの中心的な目標は民主化でした。つまり、通常は専任のデータサイエンスチームを必要とするモデリング作業を、プロセスエンジニアやオペレーション担当者が自ら実行・解釈できるワークフローへと変革することです。段階的なベンチマーク、アンサンブルモデリング、ベイズ最適化をJMPのインタラクティブプラットフォーム内に完全に統合することで、分析結果とその出力、管理範囲、段階ごとの推奨事項、そしてプロファイラベースのデジタルツインに、日々の発酵プロセスを担当する人々が直接アクセスできるようになります。これにより、収率最適化は、専門家主導の定期的なプロジェクトから、継続的に利用可能なセルフサービス機能へと移行し、他のJMPユーザーが、結果が遅延し変動の大きい自社のプロセスに適用できるテンプレートを提供します。
