L'ottimizzazione della resa nella fermentazione farmaceutica presenta sfide uniche per la modellazione basata sui dati. I cicli di produzione si estendono per diversi giorni, con parametri di processo che cambiano continuamente in tempo reale, mentre la resa finale del principio attivo viene misurata solo al termine del ciclo. Questo feedback ritardato impedisce la correzione in corso di processo e limita l'efficacia dei metodi di controllo tradizionali in tempo reale. Le complesse interazioni tra le variabili, unite alla limitata disponibilità di dati storici sui cicli di produzione, creano ulteriormente un ambiente caratterizzato da elevata rumorosità e scarsità di dati, che limita gli approcci di modellazione convenzionali.
Questo articolo presenta un approccio strutturato di apprendimento automatico, implementato in JMP, per studiare le cause del calo della resa di fermentazione e per identificare strategie di recupero e ottimizzazione della resa in un bioprocesso farmaceutico. Per affrontare il problema dei risultati ritardati, il processo di fermentazione è suddiviso in fasi temporali discrete, consentendo un'analisi fase per fase del comportamento del processo. Questa struttura a fasi collega le prestazioni dei parametri in ciascuna fase al risultato finale della resa, creando indicatori surrogati dello stato di salute del lotto che possono essere monitorati prima della sua conclusione.
I lotti storici ad alta resa vengono confrontati con i lotti con prestazioni inferiori utilizzando statistiche descrittive, analisi della distribuzione e studi di capacità di processo per identificare le deviazioni critiche. I parametri chiave, tra cui velocità di alimentazione, concentrazioni di acidi grassi, pH, ossigeno disciolto, variabili di dosaggio e consistenza della materia prima, vengono analizzati singolarmente e in combinazione. Vengono stabilite soglie di quartile e limiti di inibizione per definire intervalli di controllo attuabili per ciascun parametro.
In JMP, tre modelli di apprendimento automatico (regressione lineare, CART e random forest) vengono applicati in un framework di ensemble, seguiti da una sperimentazione tramite un approccio di ottimizzazione bayesiana. Insieme, questi modelli catturano tendenze lineari, regole decisionali interpretabili e interazioni non lineari per identificare intervalli operativi ottimali, sostituendo la sperimentazione per tentativi ed errori con un approccio sistematico e basato sui dati per l'ottimizzazione dei processi.
L'approccio d'insieme a fasi separate ha permesso di distinguere con successo i segnali di processo che causano il calo di resa dal normale rumore tra i lotti, identificando intervalli operativi, soglie di quartile e limiti inibitori chiari e utilizzabili per le velocità di alimentazione, le concentrazioni di acidi grassi, il pH, l'ossigeno disciolto, le variabili di dosaggio e la consistenza della materia prima in ogni fase di fermentazione. I lotti operati all'interno di questi intervalli specifici per fase hanno mostrato un'attività misurabilmente più elevata e più costante rispetto ai lotti storici con prestazioni inferiori, e la fase di ottimizzazione bayesiana ha ulteriormente affinato i punti operativi raccomandati, andando oltre quanto identificato dai soli modelli basati su alberi e regressione, convergendo verso condizioni quasi ottimali senza la necessità di ulteriori e esaustive sperimentazioni.
Uno degli obiettivi principali di questo lavoro è stata la democratizzazione: trasformare un'attività di modellazione che in genere richiederebbe un team dedicato di data science in un flusso di lavoro che ingegneri di processo e personale operativo possano eseguire e interpretare autonomamente. Integrando il benchmarking a fasi, la modellazione d'insieme e l'ottimizzazione bayesiana interamente all'interno della piattaforma interattiva di JMP, l'analisi e i relativi risultati, gli intervalli di controllo, le raccomandazioni per ciascuna fase e un gemello digitale basato su Profiler sono direttamente accessibili al personale che gestisce quotidianamente il processo di fermentazione. Questo trasforma l'ottimizzazione della resa da un progetto periodico guidato da specialisti a una funzionalità self-service continuamente disponibile e offre un modello che altri utenti di JMP possono applicare ai propri processi ad alta variabilità e con risultati ritardati.
