Die Optimierung der Ausbeute in der pharmazeutischen Fermentation stellt die datengetriebene Modellierung vor besondere Herausforderungen. Batch-Zyklen erstrecken sich über mehrere Tage, wobei sich die Prozessparameter kontinuierlich in Echtzeit ändern, während die endgültige Wirkstoffausbeute erst am Ende des Batches gemessen wird. Dieses verzögerte Feedback verhindert eine Prozesskorrektur und schränkt die Effektivität herkömmlicher Echtzeit-Regelungsverfahren ein. Komplexe Wechselwirkungen zwischen den Variablen, kombiniert mit begrenzten historischen Batch-Daten, schaffen zudem ein verrauschtes und datenarmes Umfeld, das konventionelle Modellierungsansätze einschränkt.
Diese Arbeit präsentiert einen strukturierten, in JMP implementierten Machine-Learning-Ansatz zur Untersuchung der Ursachen für den Rückgang der Fermentationsausbeute und zur Identifizierung von Strategien zur Ausbeuteverbesserung und -optimierung in einem pharmazeutischen Bioprozess. Um das Problem der verzögerten Ergebnisse zu lösen, wird der Fermentationsprozess in diskrete zeitliche Phasen unterteilt, was eine phasenweise Analyse des Prozessverhaltens ermöglicht. Diese phasenweise Struktur verknüpft die Parameterleistung in jeder Phase mit dem Endergebnis der Ausbeute und erzeugt so Indikatoren für den Zustand der Charge, die vor deren Abschluss überwacht werden können.
Historische Chargen mit hoher Ausbeute werden mithilfe deskriptiver Statistik, Verteilungsanalyse und Prozessfähigkeitsstudien mit Chargen mit geringerer Ausbeute verglichen, um kritische Abweichungen zu identifizieren. Wichtige Parameter wie Zufuhrraten, Fettsäurekonzentrationen, pH-Wert, gelöster Sauerstoff, Dosierungsvariablen und Rohstoffkonsistenz werden einzeln und in Kombination analysiert. Quartilsschwellenwerte und Hemmgrenzen werden festgelegt, um für jeden Parameter praktikable Kontrollbereiche zu definieren.
Drei Modelle des maschinellen Lernens – lineare Regression, CART und Random Forest – werden in einem Ensemble-Framework in JMP angewendet, gefolgt von Experimenten mit einem Bayes’schen Optimierungsansatz. Gemeinsam erfassen diese Modelle lineare Trends, interpretierbare Entscheidungsregeln und nichtlineare Wechselwirkungen, um optimale Betriebsbereiche zu identifizieren und das Trial-and-Error-Verfahren durch einen datengetriebenen, systematischen Ansatz zur Prozessoptimierung zu ersetzen.
Der stufenweise Ensemble-Ansatz trennte erfolgreich die Prozesssignale, die den Ertragsrückgang verursachten, vom üblichen Chargenrauschen und identifizierte klare, praktikable Betriebsbereiche, Quartilsschwellen und Hemmgrenzen für Zufuhrraten, Fettsäurekonzentrationen, pH-Wert, gelösten Sauerstoff, Dosierungsvariablen und die Konsistenz des Rohmaterials in jeder Fermentationsphase. Chargen, die innerhalb dieser stufenspezifischen Bereiche betrieben wurden, zeigten eine messbar höhere und konstantere Aktivität als frühere, leistungsschwache Chargen. Die Bayes'sche Optimierung verfeinerte die empfohlenen Betriebspunkte über die Ergebnisse der baumbasierten und Regressionsmodelle hinaus und führte ohne umfangreiche zusätzliche Experimente zu nahezu optimalen Bedingungen.
Ein zentrales Ziel dieser Arbeit war die Demokratisierung: Die Modellierung, die üblicherweise ein spezialisiertes Data-Science-Team erfordert, wurde in einen Workflow umgewandelt, den Verfahrenstechniker und Betriebspersonal selbstständig durchführen und interpretieren können. Durch die Integration des stufenweisen Benchmarking, der Ensemble-Modellierung und der Bayes'schen Optimierung vollständig in die interaktive Plattform von JMP sind die Analyse und ihre Ergebnisse – Kontrollbereiche, stufenweise Empfehlungen und ein Profiler-basierter digitaler Zwilling – direkt für diejenigen zugänglich, die den Fermentationsprozess täglich steuern. Dadurch wird die Ertragsoptimierung von einem periodischen, spezialistengeführten Projekt zu einer kontinuierlich verfügbaren Self-Service-Funktion. Zudem bietet JMP eine Vorlage, die andere Nutzer auf ihre eigenen Prozesse mit verzögerten Ergebnissen und hoher Variabilität anwenden können.
