L'optimisation du rendement en fermentation pharmaceutique présente des défis uniques pour la modélisation basée sur les données. Les cycles de production s'étendent sur plusieurs jours, les paramètres du procédé évoluant continuellement en temps réel, tandis que le rendement final en principe actif n'est mesuré qu'à la fin du lot. Ce délai de retour d'information empêche toute correction en cours de production et limite l'efficacité des méthodes de contrôle en temps réel classiques. Les interactions complexes entre les variables, combinées à la rareté des données historiques sur les lots, créent un environnement bruyant et caractérisé par un manque de données, ce qui restreint les approches de modélisation conventionnelles.
Cet article présente une approche structurée d'apprentissage automatique, implémentée dans JMP, pour étudier les causes de la baisse de rendement de fermentation et identifier des stratégies de récupération et d'optimisation de ce rendement dans un bioprocédé pharmaceutique. Afin de pallier le problème de l'effet différé, le processus de fermentation est divisé en étapes temporelles discrètes, permettant une analyse détaillée du comportement du processus à chaque étape. Cette structure par étapes relie la performance des paramètres à chaque étape au rendement final, créant ainsi des indicateurs indirects de l'état du lot, qui peuvent être surveillés avant la fin de celui-ci.
Les lots historiques à haut rendement sont comparés aux lots moins performants à l'aide de statistiques descriptives, d'analyses de distribution et d'études de capabilité du procédé afin d'identifier les écarts critiques. Les paramètres clés, tels que les débits d'alimentation, les concentrations en acides gras, le pH, l'oxygène dissous, les variables de dosage et l'homogénéité des matières premières, sont analysés individuellement et conjointement. Des seuils de quartile et des limites d'inhibition sont établis afin de définir des plages de contrôle exploitables pour chaque paramètre.
Trois modèles d'apprentissage automatique, la régression linéaire, CART et les forêts aléatoires, sont appliqués dans un cadre d'ensemble au sein de JMP, puis testés à l'aide d'une approche d'optimisation bayésienne. Ensemble, ces modèles capturent les tendances linéaires, les règles de décision interprétables et les interactions non linéaires afin d'identifier les plages de fonctionnement optimales, remplaçant ainsi l'expérimentation par essais et erreurs par une approche systématique et fondée sur les données pour l'optimisation des processus.
L'approche par ensemble, étape par étape, a permis de distinguer les signaux de procédé responsables de la baisse de rendement du bruit normal entre les lots. Elle a également identifié des plages de fonctionnement claires et exploitables, des seuils de quartile et des limites d'inhibition pour les débits d'alimentation, les concentrations d'acides gras, le pH, l'oxygène dissous, les variables de dosage et la constance de la matière première à chaque étape de fermentation. Les lots fonctionnant dans ces plages spécifiques à chaque étape ont présenté une activité nettement supérieure et plus constante que les lots sous-performants antérieurs. L'étape d'optimisation bayésienne a ensuite affiné les points de fonctionnement recommandés, au-delà de ce qu'avaient identifié les modèles arborescents et de régression seuls, convergeant vers des conditions quasi optimales sans nécessiter d'expérimentations supplémentaires exhaustives.
L'un des objectifs principaux de ce travail était la démocratisation : transformer un exercice de modélisation qui nécessiterait normalement une équipe de data scientists dédiée en un flux de travail que les ingénieurs de procédés et le personnel d'exploitation peuvent exécuter et interpréter eux-mêmes. En intégrant l'analyse comparative par étapes, la modélisation d'ensemble et l'optimisation bayésienne entièrement dans la plateforme interactive JMP, l'analyse et ses résultats, les plages de contrôle, les recommandations par étape et un jumeau numérique basé sur Profiler sont directement accessibles aux personnes qui gèrent le processus de fermentation au quotidien. Cela transforme l'optimisation du rendement, d'un projet périodique mené par des spécialistes, en une fonctionnalité en libre-service disponible en continu, et offre un modèle que d'autres utilisateurs de JMP peuvent appliquer à leurs propres procédés à résultats différés et à forte variabilité.
