食品医薬品局 (FDA) によって規制される製品の製造に携わっており、現場検査を受けたことがある場合は、次のことについてよくご存知である可能性が非常に高いです。 FDA のフォーム 483そしてそれを受け取った場合の結果。 FDA の担当者は施設の検査中に、規制が正しく遵守されているかどうかを確認します。 私が検査に参加している間、ほとんどの観察はほぼ完全に不合理であることがわかりました。しかし、消費者として、他の人の意見を読むと、代理店が私に気を配ってくれて本当にうれしいです。
毎年、FDA 検査の新しい傾向を称賛する記事が数多く掲載されています。 その結果、規制チームがどちらの噂を支持しているかに応じて、毎年、次の検査ラウンドを突破しようとする活動が活発に行われています。 私は疑問に思ったのですが、FDA は本当に毎年重点を変えているのでしょうか?より具体的に言えば、毎年の焦点の変化の証拠はありますか?2009 年に発表されたオープン ガバメント イニシアチブにより、FDA は現場検査からの発見と結果の一部を一般に提供し始めました。 その目的は、FDA の執行措置に対する国民の理解を向上させることでした。 引用データは、FDA の電子検査ツールから直接取得された、アクセスしやすいスプレッドシートで提供されます。 かなり厳しいものもある注意事項データに付随するもの:すべてのレコードは含まれていません、手動記録は含まれていないため、これらは最終的な形式ではなく暫定的な結果にすぎない可能性があります。
利用可能な部分的なデータセットから学べることはたくさんあると思います。 この記事では、検査データベースをどのように調査したか、そして JMP Pro を使用して発見したことについて説明します。
これから説明するデータは次のとおりです。
https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ucm250720.htm
私のデータ辞書はここから来ています:
https://www.fda.gov/iceci/inspections/ucm250729.htm
表1。データディクショナリ
センター名
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プログラムエリア
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引用ID
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引用 ID は各引用の一意の識別子です
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CFR参照番号
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引用のための連邦規則集の参照
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簡単な説明
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短い説明またはカテゴリタイプの説明
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長い説明
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長い説明は FDA Form 483 に入力されます。
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頻度
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会計年度中にセンタープログラム領域の引用が使用された回数 483
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年
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テーブルの年の派生用語
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最初のステップは、すべてのデータを収集することでした。 すべての Excel ワークブックをダウンロードし、すべてのワークシートを開いて、コピー アンド ペーストのような方法でそれらをすべて結合することもできると思います。それはあまりにも面倒で間違いが起こりやすいので、JMP を使用しました。
ファイルを操作するときにいくつかの問題に遭遇しました。 Excel ファイルには 2 種類 (.xls と .xlsx) があり、ファイルの種類が変わると列名も変わり、新しい .xlsx ファイルには約 700 万の空行を処理する必要があります。JMP スクリプトを実行してデータのインポートを行う場合、ファイルのサイズが大きいため、数分かかります。データを開くための JMP スクリプトは、空の行をクリーンアップし、年列を追加し、変更された列名を修正し、通常は最初のステップを簡単にします。 (以下にスクリプトを添付します)
18,737 行の生データだけでもアクセスでき、興味深いものです (図 1)。 すべての傾向をまとめて視覚化するために、y 軸を対数スケールに調整しました。 グラフの構築には頻度列を使用する必要があります。 センタープログラム分野全体で潜在的な傾向がいくつかあります。たとえば、放射線衛生に関する引用数は 2009 年から 2010 年頃に急増しましたが、ヒト組織および生物製剤に関する引用数は減少傾向にあります。傾向に原因を割り当てる際には、十分に注意してください。 生物学的製剤が低迷しているのは、血液製剤の供給会社が統合されて検査する施設が減ったからかもしれないし、あるいは業界が良くなったのかもしれない（私はそう願っています）。
図1。 2006 年から 2017 年までのセンター別の 483 件の数。 生のグラフ
データベースファイルからインポートされた
私は主に製薬会社と仕事をしているので、医薬品の 483 に最も興味があるため、Drug Center からの引用のみのサブセットを作成しました。 同様の長い説明をすべてグループ化したいと思います。 それらの多くが固有であれば問題はありませんが、そうではありません。 分類を開始するために長い説明を読み始めましたが、4,167 件のレコードがあると、それは英雄的な作業であることがすぐに明らかになりました。 ドキュメントを分類する 1 つの方法は、潜在クラス分析と呼ばれるテキスト マイニング ツールを使用することです。 この方法では、文書内の単語の頻度にスコアを付けて、類似した文書をクラスター化できます。
SAS Text Mining Solutionと数人の専門家にアクセスできない限り、テキストマイニングは大規模に自動化されたプロセスではありませんが、それでも分析を行う前にドキュメントをクリーンアップするための作業が必要です。
テキストを扱うための用語が少し変わります。 この方向では、それぞれの長い説明はドキュメントと呼ばれ、それぞれの「単語」またはトークンは用語です。 私は少しテキストを整理することから始めました。たとえば、JMP Recode ツールを使用すると、次のようになります。
- 「 」を削除しました。 、; : [ ] * -- - ”
- (s)、(S)、を削除しました
- 説明の末尾から「特に」を削除
- 再コード化、小文字、空白のトリミング、空白の縮小
- 「単語/単語」を「単語/単語」に変更しました。
次のステップは、Recode のより極端な適用です。 Recode を文字列全体ではなく単語ごとに使用したかったので、スペースを区切り文字として使用してすべての単語を個別の列に分離し、単語をカンマ区切り文字で結合しました。 Recode ですべての単語を個別に確認できるように、この列を「複数回答」データ型として設定しています。 これにより、壊れた単語や複数のスペルが含まれる単語、その他のいくつかの事項を修正することができました。 目標は、テキスト分析に関係のない特性に基づく用語間の相違点を減らすことでした。
これは完全または完璧なクリーンアップではありませんが、テキスト探索のための次のレベルの「クリーンアップ」を開始するには十分でした。JMP Text Explorer ツールには、類似した単語を同じ単語にするステミング オプションが含まれています。 たとえば、「姦淫」、「姦淫」、「姦淫」はすべて「姦淫 -」になります。 各単語はその語幹単語で置き換えられ、動詞の時制と単語の複数形がすべて同じ単語になります。 JMP は頻繁に使用されるフレーズも検出して、用語として追加できます。 「コンテナの閉鎖」、「品質管理」、「書面による手順」など、いくつかのフレーズが頻繁に表示されます。
私はテキスト探索から始めました。 これは、文書の内容を理解しようとする単語頻度 (バッグオブワード) アプローチです。 類似したドキュメントをグループ化するために、潜在意味分析 (潜在クラス分析または LCA) に特異値分解を使用しました。 ベクトルを中心に配置してスケーリングし、TF-IDF 重み付けを使用してから、階層的クラスタリング手法を使用して 100 個の文書クラスターを分類しました。 100 個のクラスターごとに時間の経過に伴う傾向を見つけるために、2 回目のクラスタリングを使用しました。ここでは、年を属性 ID として使用し、LCA クラスターをオブジェクト ID として使用し、LCA クラスターの頻度によってクラスター化しました。 この階層的クラスタリング手法は、時間の経過とともに同じ頻度傾向を持つドキュメントのグループを見つけます (図 2 および 3)。
分類とクラスターのアプローチを使用して、4,167 個の文書の傾向の検索を 283 個に絞り込み、これらの文書を 3 つの時間傾向クラスターと合計 7 つの文書クラスター (LCA) グループで分類できます (表 1)。
時間の傾向ごとに文書がグループ化されているため、次の問題は、特定した文書の内容を理解することです。 283 もの長い説明を読むことができましたが、これも興味深いかもしれませんが、退屈かもしれません。 代わりに、テキスト分析に戻って、これらの引用が何について述べているのかを理解しようと思います。 結局のところ、単語の頻度は、多くの場合ワード クラウドで表され、洞察を導き出し、コンテキストへの精通度に基づいて脳が口実を理解できるようにするための迅速な方法です。 これらのワード クラウドでは、単語のサイズはその出現頻度に比例し、単語の濃さは文書の頻度を示します。 単語が濃いほど多くの文書に含まれますが、単語が大きいほど、文書内でより頻繁に出現します。 このコンテキストで使用されるテキスト分析は不完全ですが、各文書を個別に手動で処理するよりも実用的です (図 4、5、および 6)。
結論
この分析演習の目的は、現場検査中に執行の傾向があるかどうかを発見することです。 この分析では、最も顕著な増加傾向は無菌処理と汚染に関連していました。 この傾向は、当局による重点の強化を表している可能性があり、あるいは製薬業界による無菌処理の増加、あるいは無菌処理された医薬品の数の増加を表している可能性もあります。 施行の強化とエラーの機会の増加を区別することは、実質的な追加調査を行わなければ不可能です。ただし、無菌処理を行う人にとってのメッセージは明確でなければなりません。 プロセス、検証活動、およびそれらの活動が汚染を防ぐためにどのように設計されているかに注意してください。 (消費者として、これも最優先事項であるべきだと本当に思います!)
一般に、この当局は、21CFR 210 および 211 規制全体（ほとんどの医薬品固有の規制が適用される）の施行においてほぼ一貫しているようです。 他のすべての文書クラスターに目を向けると、ある分野の引用数が別の分野に比べて毎年急増しているわけではないという明らかな傾向がわかります。 これは、伝説的な「今年の焦点」仮説に対する証拠となる傾向があります。
図2。 クラスタリング操作からの樹状図。 医薬品センターからの 4,167 件の文書はすべて、潜在クラス分析 (LCA) を使用して 100 件の文書グループにクラスター化されました (1セントパネル）。 同様の頻度で発生するドキュメントのグループを見つけるために、2 回目のクラスタリングが実行されました。 100 のドキュメント グループは 9 つのタイム トレンド グループに要約されました (2 つのタイム トレンド グループ)。 ndパネル）。 クラスター 3、4、および 8 には、グラフのここ数年で増加し始めるパターンがあります。
タイムトレンドクラスター
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文書数
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ドキュメントクラスター
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文書数
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3
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146
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26
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55
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45
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39
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56
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35
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90
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17
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4
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97
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11
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72
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74
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25
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8
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39
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46
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39
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表 2. タイム トレンド クラスターとドキュメント クラスターの内容。 実際の
処理するドキュメントの数はかなり多くなりますが、Latent を使用することで
クラス ドキュメント クラスタリングとそれに続くタイム トレンド クラスタリング
問題は大幅に軽減されます。
図3. 各時間トレンド クラスター内のクラスターを文書化します。 ほとんどの場合、トレンド クラスターは非常に平坦であるか、クラスター 1 や 2 のように頻度が低くなります。 しかし、クラスター 3、4、および 8 には、過去数年間で興味深い上昇傾向が見られます。 (線はドキュメント クラスターごとに色付けされており、色はクラスターの距離とは関係がないことに注意してください。)
図4. タイムトレンドクラスター８． 最大の傾向は時間傾向クラスター 8 にあり、文書は滅菌処理と汚染に関連しています。
図5. タイムトレンドクラスター４． 次に引用頻度の増加が大きいのは、タイム クラスター 4 です。 文書クラスタ１１内の文書は、やはり無菌処理に関連する。 文書クラスタ７４は、適切なレベルの認可および制御された記録の制御に関連している。
図6. タイムトレンドクラスター3。 上昇トレンドが最も小さい時間トレンド クラスターはクラスター 3 です。 文書クラスター 26 および 45 は、試験方法と、手順、標準、サンプルの取り扱い、およびその標準と管理に関する堅牢性の一般的な欠如に関連しています。 文書クラスター 56 は、医薬品の開発および認可の複数の段階での有害事象などの報告に関する引用に関連しています。 最後に、文書クラスター 90 は、エラーの制御の欠如とその対処方法に関連しています。
データの薬物サブセットが添付されます。 一部の分析には JMP Pro が必要であることに注意してください。
データは public.jmp.com にもありますここ
@rfullinしたがって、この場合、すべてのプログラム領域のすべてのデータではなく、薬物プログラム領域のみを調べました。 データをどのように分析し、何を発見したのか非常に興味があります。 あなたの方法について少し教えていただけますか？
ここに示されているデータは実際には「新しい」傾向を示していないことに同意します (2011 年から 2014 年の無菌処理を除く) が、特定のプログラム領域に注目すると傾向がわかります。10 月 2 日の次回のウェビナーでは、医療機器および医薬品プログラム分野に関する過去数年間の FDA データを分析し、実際に問題があったと判断しました。最近のFDA における焦点の変更。ありがとう、レジーナ・フーリン
