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Pius Dahinden, PhD, 분석 과학 관리자, Tillotts Pharma
추상적인
새로운 EU GMP 가이드라인(EudraLex 제4권) 6장(품질 관리)이 2014년에 발효된 이후로 의약품 안정성 데이터에 대한 경향 분석을 수행하는 것은 추가적인 분석 품질 관리 요구 사항입니다. ECA(European Compliance Academy)의 AQCWG(Analytical Quality Control Working Group)는 예상 외(OOE) 및 추세 외(OOT) 결과 평가를 위한 표준 운영 절차를 마련했습니다. 안정성 데이터 평가를 위해 현재 배치를 과거 배치 데이터와 비교하기 위해 회귀 관리도(RCC) 절차를 사용하는 것이 좋습니다. 그러나 과거 배치 데이터 자체에서 추정한 기울기 및/또는 절편은 불확실성이 있습니다. ECA AQCWG는 이를 고려한 단순화된 무작위 계수 회귀(RCR) 방법을 제안합니다. 권장 RCC/RCR 절차를 구현하는 새로 개발된 JMP 스크립트가 제공됩니다. 이 스크립트는 안정성 데이터에서 OOE/OOT 포인트를 간단하게 식별하고 적절한 그래픽 디스플레이와 함께 출력에 필요한 모든 정보를 제공합니다.
소개
제조업체는 통계적 공정 관리(SPC)를 적용하여 생산 품목의 품질을 보장하고 통제 불능의 생산 공정으로 인한 재정적 손실을 방지합니다. 프로세스 제어는 실행 중인 프로세스를 일상적으로 모니터링하고 모니터링된 매개변수 중 하나라도 비정상적인 추세를 나타내야 하는 경우 프로세스를 다시 제어하기 위한 조치를 취하는 것을 의미합니다. SPC는 제조업체가 프로세스의 변경 사항을 조기에 감지하여 문제를 일으키는 문제를 조사하고 초기 단계에서 시정 조치를 취할 수 있도록 하는 도구입니다. 프로세스 모니터링을 위한 강력한 도구는 Shewhart[6]에 의해 대중화된 컨트롤 차트 방법입니다. 그림 1은 일반적인 관리도의 개략도를 보여줍니다.
추세가 없어야 하는 생산 프로세스와 달리 고유한 추세가 있는 데이터 관리 문제가 많이 있습니다. 이러한 종류의 데이터 관리 문제를 분석하기 위해 기존의 제어 차트 방법과 회귀 분석을 결합했으며 이 접근 방식을 Mandel [4]에 의해 "회귀 제어 차트"(RCC)라고 합니다. 제어 제한으로 공차 간격(TI)의 활용이 합리적입니다. 권장 보관 조건(예: 25 °C / 60% RH)에서 보관된 의약품의 안정성 데이터를 모니터링하기 위해 RCC는 예를 들어 활성 제약 성분의 분해 또는 시간 경과에 따른 불순물 축적을 모니터링하는 데 사용됩니다. 즉, 라벨에 표시된 유효 기간 동안 의약품의 안정성을 확인하기 위한 것입니다.
Figure_1그림_1
그림 1 일반적인 컨트롤 차트 구성
컨트롤 차트는 일반적으로 값을 보여줍니다.엑스엑스또는 샘플의 품질 특성 대 샘플 수 또는 시간의 여러 값(예: 평균)의 통계입니다. 일반적으로 차트에는 평균값을 나타내는 중심선이 포함됩니다.엑스¯\overset{\overline{}}{X}제어 프로세스의. 기본적인 가정은 데이터가 정규 분포를 따른다는 것입니다. 2개의 추가 특성 수평선은 중심선에서 ±3 표준 편차(SD) 거리에 있는 관리 하한 및 상한(각각 LCL 및 UCL)입니다. 데이터 포인트는 공통 원인 변동으로 표시되는 무작위 변동으로 인해 이러한 한계 내에 속하게 됩니다. 중심선에서 ±2SD 거리에 있는 선을 경고 하한 및 상한(각각 LWL 및 UWL)이라고 하며 중심선에서 ±1SD 거리에 있는 선에는 특정 이름이 없습니다. 이러한 선을 사용하여 컨트롤 차트를 영역 C에서 A로 분할할 수 있습니다. 제어되지 않는 프로세스를 특징짓는 특수 원인 변동 탐지 규칙은 이러한 영역의 관찰 빈도를 결정 기준으로 사용합니다.
절차 및 결과
제약 제품의 안정성 데이터에 적용되는 RCC는 다음 두 가지 질문에 답하는 것을 목표로 합니다. 1) 현재 배치가 과거 배치의 관점에서 기대를 벗어났거나(OOE) 추세를 벗어났습니까(즉, 과거 데이터에서 파생된 TI와 관련하여)? , 2) 현재 배치 측면에서 현재 배치 OOE의 가장 최근에 측정된 데이터 포인트입니까(예: 예측 간격(PI) 관련)?
질문 1과 관련하여 추세를 평가하려면 현재 배치의 최소 3개 데이터 포인트가 필요합니다. 질문 2의 평가를 위해서는 가장 최근에 측정된 데이터 포인트가 PI 구성에 사용되어서는 안 되기 때문에 최소 4개의 데이터 포인트가 필요합니다.
개별 역사적 배치가 절편과 기울기에 따라 다를 가능성이 높기 때문에 일반적인 최소 제곱 모델(공통 기울기 - 공통 절편)은 의미가 없을 수 있습니다. 이러한 이유로 ECA(European Compliance Academy) AQCWG(Analytical Quality Control Working Group)는 개별 배치의 절편과 기울기의 가변성을 설명하는 "무작위 계수 회귀"(RCR) 방법을 사용할 것을 권장합니다[7]. 단순화된 RCR 모델(수정된 Carter 및 Yang [1] 모델)에는 두 개의 알 수 없는 매개변수, 즉 절편이 포함됩니다.베타1\beta_{1}그리고 기울기베타2\beta_{2}. 이 절차는 WHO [9] 및 ICH [2] 지침을 따릅니다.
OOT라는 용어는 영국 MHRA(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency)에서 다른 안정성 배치와 비교하거나 안정성 연구 중에 수집된 이전 결과와 관련하여 예상되는 추세를 따르지 않는 안정성 테스트 결과로 정의되었습니다. [8]. OOS라는 용어는 MHRA에 의해 미리 결정된 허용 기준을 따르지 않는 테스트 결과 또는 공식 공정서 및/또는 회사 문서 [8 ]. 지금까지 OOE라는 용어에 대한 공식적인 정의는 없습니다. ECA AQCWG는 OOE 결과를 규격 외(OOS) 또는 OOT[7]로 분류할 수 없는 비정상적이거나 예상치 못한 또는 비정상적 발견으로 정의할 것을 제안합니다(정성 및 정량 테스트 모두).
RCR 모델
단순화된 RCR 모델은 다음과 같이 작성할 수 있습니다.
ㅅㅂij=𝛃1나+𝛃2나•└ij+𝛆ij\mathbf{y}_{\text{ij}} = \mathbf{\beta}_{1i} + \mathbf{\beta}_{2i} \bullet \mathbf{t}_{\text{ij}} + \mathbf{\varepsilon}_{\text{ij}}
어디ㅅㅂ나\mathbf{y}_{i}이다N나×1n_{i} \times 1나타내는 벡터나일i^{\text{일}}배치N나n_{i}반복 측정(여기서제이=1,⋯,N나j = 1,\ \cdots,\ n_{i}, 와 함께N나n_{i}배치의 총 반복 측정 횟수를 나타냅니다.나나) 응답 변수(예: 분석[%], 불순물 합계[%] 또는 용출[%]),𝛃1나\mathbf{\beta}_{1i}그리고𝛃2나\mathbf{\beta}_{2i}각각 배치별 절편과 기울기의 벡터입니다.└나\mathbf{t}_{i}이다나일i^{\text{일}}배치의 시간 벡터(예: [Month]) 및𝛆나\mathbf{\varepsilon}_{i}이다N나×1n_{i} \times 1의 벡터N나n_{i}무작위 오류. 이 RCR 모델의 전제 조건은 응답과 설명 변수 간의 선형 관계입니다. 관계가 선형이 아닌 경우 RCR 모델링을 수행하기 전에 적절한 변환을 적용해야 합니다.
각εij\varepsilon_{\text{ij}}평균이 0인 일변량 정규 모집단, 분산σ2\시그마^{2}, 그리고 다εij\varepsilon_{\text{ij}}는 서로 독립적이며(조건부 독립) 모델 계수β1나\beta_{1i}그리고베타2나\beta_{2i}. 이 가정은 분석 방법 변동성이 테스트 중인 배치 또는 테스트가 실행되는 시점에 따라 달라질 가능성이 거의 없기 때문에 합리적입니다. 또한 각 배치의 회귀 계수 벡터는 다음과 같다고 가정합니다.𝛃나\mathbf{\beta}_{i}, 자신과 다른 모든 배치의 무작위 오류 벡터와 독립적입니다.𝛆케이\mathbf{\varepsilon}_{k}.
RCR 모델링은 세 단계로 구성됩니다.
단계 a) 단순 선형 회귀 모델을 각 배치의 데이터에 피팅
배치와 관련된 데이터나나로 표시된다(티ij,와이ij)\left( t_{\text{ij}},y_{\text{ij}} \right), 어디와이ijy_{\text{ij}}나타내는나일i^{\text{일}}시점에서 배치의 측정된 반응티제이t_{j}, 어디제이=1,⋯,N나j = 1,\ \cdots,\ n_{i}. 개별 시점티제이t_{j}배치마다 다를 수 있으므로 총 시점 수가 다를 수 있습니다.N나n_{i}. 디자인 매트릭스𝐗나\mathbf{X}_{i}배치를 위해나나다음과 같이 행렬 형식으로 작성할 수 있습니다.
𝐗나=[1티나1⋮⋮1티나N나]\mathbf{X}_{i} = \begin{bmatrix} 1 & t_{i1} \\ \vdots & \vdots \\ 1 & t_{in_{i}} \\ \end{bmatrix}
이 행렬은 정규화되고 다음으로 지정됩니다.𝐌나\mathbf{M}_{i}.
𝐌나=(𝐗나′′𝐗나)-1\mathbf{M}_{i} = \left( \mathbf{X}_{i}^{'}\mathbf{X}_{i} \right)^{- 1}
절편에 대한 추정치베타나1\beta_{i1}, 슬로프베타나2\beta_{i2}, 회귀의 "평균 제곱 오차"MSE나=σ나와이^^2\text{MSE}_{i} = \sigma_{i\hat{y}}^{2}및 자유도df나=(N나-2)\text{df}_{i} = \left(n_{i} - 2 \right)와 관련된MSE나\text{MSE}_{i}각 배치의 데이터에 간단한 선형 회귀 모델을 적용하여 얻습니다. 절편과 기울기(𝛃1,𝛃2)′′\left( \mathbf{\beta}_{1},\mathbf{\beta}_{2} \right)^{'}에 의해 추정된다
에나=(𝐗나′′𝐗나)-1𝐗나′′ㅅㅂ나\mathbf{b}_{i} = \left( \mathbf{X}_{i}^{'}\mathbf{X}_{i} \right)^{- 1}\mathbf{X}_{ i}^{'}\mathbf{y}_{i}.
단계 b) 오차 분산-공분산 행렬 추정
랜덤 계수의 오차 분산-공분산 행렬 추정은 합동 계수를 추정하는 것으로 시작합니다.MSE\text{MSE}모든 배치, 즉MSE수영장\text{MSE}_{\text{풀}}, 다음과 같이.
MSE수영장=σ^^2=∑나=1Ndf나•MSE나∑나=1비df나\text{MSE}_{\text{풀}} = {\hat{\시그마}}^{2} = \frac{\sum_{i = 1}^{n}{\text{df}_{i } \bullet \text{MSE}_{i}}}{\sum_{i = 1}^{B}\text{df}_{i}}
이 방정식의 분자는 다음과 같이 나타낼 수 있습니다.
df나•MSE나=SSE나=𝛆^^나′′𝛆^^나=(ㅅㅂ나-𝐗나에나)′′(ㅅㅂ나-𝐗나에나)\text{df}_{i} \bullet \text{MSE}_{i} = \text{SSE}_{i} = {\hat{\mathbf{\varepsilon}}}_{i}^{' }{\hat{\mathbf{\varepsilon}}}_{i} = \left( \mathbf{y}_{i} - \mathbf{X}_{i}\mathbf{b}_{i} \ 오른쪽)^{'}\left( \mathbf{y}_{i} - \mathbf{X}_{i}\mathbf{b}_{i} \right)
표본 분산-공분산 행렬𝐒bb\mathbf{S}_{\text{bb}}추정 절편 및 기울기(𝛃1,𝛃2)′′\left( \mathbf{\beta}_{1},\mathbf{\beta}_{2} \right)^{'}다음과 같이 계산됩니다.
𝐒bb=1N-1∑나=1N(에나-베타^^ULS)(에나-베타^^ULS)′′\mathbf{S}_{\text{bb}} = \frac{1}{n - 1}\sum_{i = 1}^{n}\left( \mathbf{b}_{i} - {\ 모자{\beta}}_{\text{ULS}} \right)\left( \mathbf{b}_{i} - {\hat{\beta}}_{\text{ULS}} \right)^ {'}
어디베타^^ULS=1N∑나=1N에나{\hat{\beta}}_{\text{ULS}} = \frac{1}{n}\sum_{i = 1}^{n}\mathbf{b}_{i}, 즉 계수의 평균 벡터, 즉 절편과 기울기(ULS는 "가중되지 않은 최소 제곱"을 나타냄). 이제 분산-공분산 행렬𝚺^^ββ{\hat{\mathbf{\시그마}}}_{\text{ββ}}다음과 같이 추정할 수 있습니다.
𝚺^^ββ=𝐒bb-σ^^2N•∑나=1N(𝐗나′′𝐗나)-1=𝐒bb-σ^^2•𝐌¯=[σ베타12σ베타1베타2σ베타1베타2σ베타22]{\hat{\mathbf{\시그마}}}_{\text{ββ}} = \mathbf{S}_{\text{bb}} - \frac{{\hat{\시그마}}^{2} {n} \bullet \sum_{i = 1}^{n}\left( \mathbf{X}_{i}^{'}\mathbf{X}_{i} \right)^{- 1} = \mathbf{S}_{\text{bb}} - {\hat{\sigma}}^{2} \bullet \overset{\overline{}}{\mathbf{M}} = \begin{bmatrix} \sigma_{\beta_{1}}^{2} & \sigma_{\beta_{1}\beta_{2}} \\ \sigma_{\beta_{1}\beta_{2}} & \sigma_{\beta_ {2}}^{2} \\ \end{bmatrix}
어디𝐌¯=1N•∑나=1N𝐌나\overset{\overline{}}{\mathbf{M}} = \frac{1}{n} \bullet \sum_{i = 1}^{n}\mathbf{M}_{i}즉, 평균 모델 분산-공분산 행렬입니다. 오차 분산σ^^2{\모자{\시그마}}^{2}분석 방법의 분산을 추정합니다. 절편 분산 성분σ베타12\sigma_{\beta_{1}}^{2}분석 방법으로 인한 변동을 제외하고 전적으로 제조 공정으로 인해 제품 출시 시 관찰된 반응의 배치 내 변동을 나타냅니다. 기울기 분산 구성 요소σ베타22\sigma_{\beta_{2}}^{2}분해율의 배치 간 분산을 나타냅니다.
분산-공분산 행렬𝚺^^ββ{\hat{\mathbf{\시그마}}}_{\text{ββ}}두 행렬의 차이를 계산하여 추정되는 경우 결과는 양의 확정이 아닐 수 있습니다. 즉, 절편 및/또는 기울기 분산 성분(들)이 음수일 수 있습니다. 이에 대한 한 가지 가능한 해결 방법은 음수 값을 0으로 바꾸는 것입니다. 이것은 음의 분산 추정에 대한 간단한 응급 처치 방법이며 무작위 효과를 고정 효과로 변환하는 것과 같습니다. 두 분산이 모두 0인 경우 RCR 모델은 일반 최소 제곱(OLS) 모델에 해당합니다.
단계 c) WLS(Weighted Least Squares) 추정기로 계수 평균 벡터 추정
계수 평균 벡터의 추정은𝐖나\mathbf{W}_{i},
𝐖나=(𝚺^^ββ+σ^^2•𝐌나)-1\mathbf{W}_{i} = \left( {\hat{\mathbf{\시그마}}}_{\text{ββ}} + {\hat{\시그마}}^{2} \bullet \mathbf {M}_{i} \right)^{- 1}
에 대한 회귀 매개변수 추정치의 분산의 역수에 해당합니다.나일i^{\text{일}}일괄. 이 방정식을 바탕으로2×나2 \times 나절편 및 기울기 계수 추정치의 차원 행렬, 즉 가중 최소 제곱 추정치는 이제 다음 방정식으로 구합니다.
𝛃^^WLS=(∑나=1N𝐖나)-1(∑나=1N𝐖나에나)=𝛀(∑나=1N𝐖나에나){\hat{\mathbf{\beta}}}_{\text{WLS}} = \left( \sum_{i = 1}^{n}\mathbf{W}_{i} \right)^{- 1}\left( \sum_{i = 1}^{n}\mathbf{W}_{i}\mathbf{b}_{i} \right) = \mathbf{\Omega}\left( \sum_{ i = 1}^{n}\mathbf{W}_{i}\mathbf{b}_{i} \right)
어디𝛀\mathbf{\오메가}가중 최소 제곱 추정량의 분산에 대한 추정치입니다. 절편 추정치의 평균은 제조 공정에 걸쳐 평균화된 제품 출시 시 반응을 나타내고 기울기 추정치의 평균은 공통 기울기를 나타냅니다.
RCR 모델의 공차 구간(TI)
RCR 모델 계수β1\beta_{1}그리고β2\beta_{2}일반적인 추세, 즉 과거 배치의 공통 추세를 설명합니다. RCR 모델의 TI는 추정치를 통해 계산할 수 있습니다.와이^^제이{\hat{y}}_{j}회귀선과 그 표준오차σ와이^^,아르 자형씨아르 자형\sigma_{\hat{y},RCR}Scholz와 Vangel[5]이 제안한 방법에 따라 다음과 같다. 그들의 방법은 효과적인 표본 크기 개념을 사용합니다.
와이^^제이±케이•σ와이^^,RCR{\hat{y}}_{j} \pm k \bullet \sigma_{\hat{y},\text{RCR}}
오차항σ와이^^,아르 자형씨아르 자형\sigma_{\hat{y},RCR}에 의해 계산됩니다
σ와이^^,아르 자형씨아르 자형=디(└(𝚺^^ββ+1N𝛀)└′′+σ^^2)\sigma_{\hat{y},RCR} = D\left( \sqrt{\mathbf{t}\left( {\hat{\mathbf{\시그마}}}_{\text{ββ}} + \frac {1}{n}\mathbf{\Omega} \right)\mathbf{t}^{\mathbf{'}}\mathbf{+}{\hat{\sigma}}^{2}} \right)
어디└=[1티1⋮⋮1티케이],케이ϵN\mathbf{t} = \begin{bmatrix} 1 & t_{1} \\ \vdots & \vdots \\ 1 & t_{k} \\ \end{bmatrix},\ k\ \epsilon\mathbb{\text {\ N}}, 그리고디디인수의 대각선입니다. 요인케이케이에 의해 주어진다
케이=N-1N•1N*-1•티N*-1,지피•N*,γk = \sqrt{\frac{n - 1}{n}} \bullet \frac{1}{\sqrt{n^{*} - 1}} \bullet t_{n^{*} - 1,\ z_ {p} \bullet \sqrt{n^{*}},\gamma}
여기서 요인티N*-1,지피•N*,γt_{n^{*} - 1,z_{p} \bullet \sqrt{n^{*}},\gamma}이다γ\감마분위수 티 와 배포N*-1n^{*} - 1자유도 및 비중심 매개변수지피•N*z_{p} \bullet \sqrt{n^{*}}, 어디지피z_{p}이다피피표준 정규 분포의 분위수. 매개변수N*n^{*}에 의해 주어진 유효 표본 크기입니다.
N*=[σ비2σ비2+σ이자형2•∑나=1N비(N나N)2+1N•σ이자형2σ비2+σ이자형2]-1=[ρ•1에프+1+(1-ρ)•1N]-1{n^{*} = \left\lbrack \frac{\sigma_{b}^{2}}{\sigma_{b}^{2} + \sigma_{e}^{2}} \bullet \sum_{ i = 1}^{n_{b}}\left( \frac{n_{i}}{n} \right)^{2} + \frac{1}{n} \bullet \frac{\sigma_{e }^{2}}{\sigma_{b}^{2} + \sigma_{e}^{2}} \right\rbrack}^{- 1} = \left\lbrack \rho \bullet \frac{1 }{f + 1} + \left( 1 - \rho \right) \bullet \frac{1}{n} \right\rbrack^{- 1}
여기서 매개변수에프에프분산 비율ρ\rho에 의해 정의된다
| 에프=1∑나=1N비(N나N)2-1f = \frac{1}{\sum_{i = 1}^{n_{b}}\left( \frac{n_{i}}{n} \right)^{2}} - 1 |
ρ=σ비2σ비2+σ이자형2\rho = \frac{\sigma_{b}^{2}}{\sigma_{b}^{2} + \sigma_{e}^{2}} |
어디σ비2\sigma_{b}^{2}배치 간 분산입니다.σ이자형2\sigma_{e}^{2}배치 내 분산(또는 방법 분산),N나n_{i}배치당 측정 횟수입니다.나나, 즉나=1,⋯,N비i = 1,\ \cdots,\ n_{b},N비n_{b}히스토리 배치의 수이고NN총 샘플 수, 즉N=∑나=1N비N나n = \sum_{i = 1}^{n_{b}}n_{i}.
TI 커버피(100%)p\왼쪽( 100\% \오른쪽)확률이 있는 인구의γ(100%)\감마\왼쪽( 100\% \오른쪽). 효과적인 샘플 크기 개념은 독립적인 정보의 양을 줄이는 배치 간 데이터보다 배치 내 데이터가 더 상관관계가 있다는 점을 고려합니다. 이러한 이유로 다음은 항상 참입니다.N*≤Nn^{*} \leq n. 이상적인 경우N*=Nn^{*} = n배치 내 데이터가 완전히 상관되지 않은 경우 실현됩니다.
JMP에서 RCC/RCR 구현
RCC/RCR 절차를 구현하는 JSL 스크립트는 여러 부분으로 구성됩니다.
먼저 참조 및 테스트 배치 이름과 응답에 대한 다양한 변수 이름, 시간, 배치 및 보관 조건을 정의해야 합니다.
RCR 모델은 위에서 설명한 대로 구성됩니다(단순화된 Carter 및 Yang [1]).
RCR 모델에 대한 TI는 Scholz와 Vangel [5]이 제안한 방법을 사용하여 구성됩니다.
계산된 매개변수를 표 및 그래픽 형식으로 요약하는 보고서 창이 생성됩니다.
예
스크립트 기능 평가를 위해 9개의 과거 배치와 1개의 현재 배치에 대해 다양한 데이터 세트가 생성되었습니다. 다음 코드 스니펫은 단계를 실행합니다. ㅏ ) RCR 모델 피팅, 즉 절편(a,𝛃1\mathbf{\beta}_{1}), 기울기(b,𝛃2\mathbf{\beta}_{2}), (근) 평균 제곱 오차((RMSE ) MSE,MSE나\text{MSE}_{i}), 자유도(df,df나\text{df}_{i}), 관측치 수(n,N나n_{i})의나나히스토리 배치는 수집되어 길이의 벡터로 저장됩니다.N비n_{b}.
For( i = 1, i <= n.refBatches, i++,
fm = Fit Model(
Y( :Eval( responseVariable ) ),
Effects( :Month ),
Personality( "Standard Least Squares" ),
Emphasis( "Minimal Report" ),
Where( :Batch == refBatches[i] ),
Invisible
);
fit = fm << Run;
fitr = fit << Report;
a.i[i, 1] = fitr["Parameter Estimates"][Number Col Box( 1 )] << Get( 1 );
b.i[i, 1] = fitr["Parameter Estimates"][Number Col Box( 1 )] << Get( 2 );
RMSE.i[i, 1] = fitr["Summary of Fit"][Number Col Box( 1 )] << Get( 3 );
df.i[i, 1] = fitr["Analysis of Variance"][Number Col Box( 1 )] << Get( 2 );
n.i[i, 1] = fitr["Summary of Fit"][Number Col Box( 1 )] << Get( 5 );
);
For( i = 1, i <= n.refBatches, i++,
MSE.i[i] = RMSE.i[i] ^ 2
);
단계 비 ) 풀링된 MSE(MSE.pool,MSE수영장\text{MSE}_{\text{풀}}). 이어서, 평균 모델 분산-공분산 행렬(M.bar,𝐌¯\overset{\overline{}}{\mathbf{M}})이 추정된 다음 샘플 분산-공분산 행렬(S,𝐒bb\mathbf{S}_{\text{bb}}) 분산-공분산 행렬(Sigma.hat,𝚺^^ββ{\hat{\mathbf{\시그마}}}_{\text{ββ}}).
ab.i = a.i || b.i; // Matrix of the intercept and slope vectors
S = Covariance( ab.i ); // Sample variance-covariance matrix of the intercepts and slopes
MSE.pool = Sum( E Mult( df.i, MSE.i ) ) / Sum( df.i ); // Pooled MSE
RMSE.pool = Sqrt( MSE.pool );
M.i = J( 2, 2, 0 );
For( i = 1, i <= n.refBatches, i++,
dat << Select All Rows << Invert Row Selection;
dat << Select Where( :Batch == refBatches[i] );
x = dat << Get As Matrix( {"Month"} );
x.length = N Row( x ); // Number of observations
colReprIntcpt = J( x.length, 1, 1 ); // Column of 1 representing the intercept
x = colReprIntcpt || x; // Design matrix of the OLS model
M.i = M.i + Inverse( x` * x );
);
M.bar = M.i / n.refBatches; // Mean model variance-covariance matrix
Sigma.hat = S - MSE.pool * M.bar;
Sigma.hat[Loc( Diag( Sigma.hat ) < 0 )] = 0; // Replace negative values on the diagonal of Sigma.hat by 0.
단계에서 씨 ) RCR 모델 계수 ab.hat(𝛃^^WLS{\hat{\mathbf{\beta}}}_{\text{WLS}})는 다음 코드 스니펫의 도움으로 추정됩니다.
M.i = J( 2, 2, 0 );
W.i = J( 2, 2, 0 );
For( i = 1, i <= n.refBatches, i++,
dat << Select All Rows << Invert Row Selection;
dat << Select Where( :Batch == refBatches[i] );
x = dat << Get As Matrix( {"Month"} );
colReprIntcpt = J( n.i[i, 1], 1, 1 ); // Column of 1 representing the intercepts
x = colReprIntcpt || x; // Design matrix of the linear model
M.i = M.i + Inverse( x` * x );
W.i = W.i + Inverse( Sigma.hat + MSE.pool * M.i );
);
Omega = Inverse( W.i );
ab.hat = Omega * (W.i * ab.i`);
ab.hat = ab.hat`;
ab.hat.bar = V Mean( ab.hat );
다음 코드 스니펫은 Scholz und Vangel [5]에 따른 RCR 모델의 TI 구성을 보여줍니다. 구간 구성을 위해 ab.hat.bar 벡터에 저장된 평균 절편 및 기울기 계수 추정치가 사용됩니다.
utp = Associative Array( dat:Month ); // Unique time points
time.points = Matrix( utp << Get Keys ); // Vector with (new) time points for which the response is sought
n.new = N Row( time.points ); // Number of data points of the new data set
m.x = J( n.new, 1, 1 ) || time.points; // Design matrix
n = Sum( n.i ); // Total number of data points
df.th = n - 2; // Number of degrees of freedom if only fixed effects are allowed, i.e. if a "common slope, common intercept" model is appropriate.
df = df.th;
variance.ratio = Sigma.hat[1, 1] / (Sigma.hat[1, 1] + MSE.pool);
t.f = 1 / Sum( (df.i / n) ^ 2 ) - 1;
If( Sigma.hat[1, 1] == 0,
df.eff = df,
df.eff = 1 / (variance.ratio / (t.f + 1) + (1 - variance.ratio) / n)
);
// Calculation of the k.eff factor on the basis of the effective number of degrees of freedom.
k.eff = Sqrt( (n - 1) / n ) * 1 / Sqrt( df.eff - 1 ) * t Quantile(
gamma,
(df.eff - 1),
(Normal Quantile( (1 - alpha) ) * Sqrt( df.eff ))
);
t.quantil = t Quantile( (1 - alpha / 2), df.eff );
y.hat = ab.hat.bar[1] + ab.hat.bar[2] * time.points;
LTL = y.hat - k.eff * Vec Diag( Sqrt( m.x * (Sigma.hat + Omega / n.refBatches) * m.x` + MSE.pool ) );
UTL = y.hat + k.eff * Vec Diag( Sqrt( m.x * (Sigma.hat + Omega / n.refBatches) * m.x` + MSE.pool ) );
스크립트의 마지막 부분에서 결과가 보고서 창에 표시되도록 준비됩니다. 예제 보고서는 그림 2에 나와 있습니다.
보고서 창에 요약된 결과는 다음과 같이 3장 맨 처음에 제기된 질문에 답할 수 있게 해줍니다. 1) 현재 배치의 18개월 데이터 포인트(즉, 가장 최근 측정)가 2) 현재 배치의 18개월 데이터 포인트가 현재 배치의 PI 범위 밖에 있으므로 현재 배치도 OOE라고 결론을 내려야 합니다. / 현재 배치 측면에서 OOT. 12개월 시점이 현재 배치의 PI 내에 속하더라도 동일한 결론이 이전 시점에서 이미 도출되어야 합니다. 그러나 이 지점은 과거 배치의 데이터에 맞춰진 TI 밖에 있기 때문에 12개월 타임 스테이션의 전반적인 결론은 이것이 OOE/OOT 지점이라는 것임에 틀림없습니다.
3장 시작 부분에서 언급했듯이 개별 역사적 배치는 절편과 기울기에 따라 다를 가능성이 매우 높으며 이러한 이유로 RCR 모델이 일반 최소 제곱 모델보다 성능이 뛰어납니다. 다섯 가지 경우를 구분할 수 있습니다. 사례 I: 절편 변동 없음, 기울기 변동 없음; 사례 II: 절편 변동, 기울기 변동 없음; 사례 III: 절편 변화 없음, 기울기 변화; 사례 IV: 절편 변동, 기울기 변동; 및 사례 V: 비선형성. 결과는 5가지 경우 모두에 대해 그림 3에 요약되어 있습니다. 그림 3의 그래프는 RCR 모델이 절편 및/또는 기울기가 변하는 경우의 데이터를 더 잘 나타내고 절편 및 기울기 변동이 없는 경우의 기본 방법과 매우 유사함을 보여줍니다.
Figure_2그림_2
그림 2 RCC/RCR 방식을 구현한 스크립트 출력
창은 "이력 배치 평가", "현재 배치 평가(개별 모델 매개변수)" 부분과 과거 및 현재 배치 데이터를 요약하는 그래픽 표시로 구분됩니다. 과거 배치의 데이터는 파란색 점()으로 표시되고 현재 배치의 데이터는 빨간색 십자가()로 표시됩니다. 과거 배치의 데이터에 맞춰진 TI는 파란색 점선으로 구분된 밴드로 표시되고 빨간색 점선으로 구분된 밴드로 현재 배치의 데이터에 맞춰진 PI(가장 최근 관찰은 포함되지 않음)로 표시됩니다. .
그림 3 서로 다른 상황에서 RCR 모델 구간과 기본 선형 회귀 모델 구간의 비교
RCR 모델 적합도는 파란색 실선 회귀선과 해당 공차 구간의 파란색 점선으로 표시됩니다(95% 신뢰도 및 95% 범위). 기본 모델 적합도는 보라색 점선 회귀선과 해당 예측 구간(95% 신뢰도)의 보라색 음영, 즉 개별 예측 값에 대한 신뢰 한계로 표시됩니다. 패널 Va의 회색 점선은 제곱 응답을 기반으로 계산된 비선형 맞춤을 나타냅니다. 6개의 패널은 다음 상황에서 RCR 모델 구간과 기본 선형 회귀 모델 구간을 비교합니다. 패널 I: "절편 변동 없음, 기울기 변동 없음" 사례; 패널 II: "절편 변동, 기울기 변동 없음" 사례; 패널 III: "절편 변화 없음, 기울기 변화" 사례; 패널 IV: "절편 변동, 기울기 변동" 사례; 패널 Va: "비선형성" 사례; 패널 Vb: 응답 변수의 변환, 즉 제곱 후 "비선형" 사례.
결론
이 원고에 제시된 JMP 스크립트는 OOE 및 OOT 결과와 관련하여 현재 의약품 배치의 안정성 데이터를 평가하는 데 적합하고 강력한 도구입니다. 전제 조건은 이러한 배치 각각에 대해 최소 4개의 시점이 있는 최소 3개 배치의 과거 안정성 데이터의 가용성입니다.
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