在醫療產品研發的臨床試驗中，不良事件 (AE) 的預設分析通常包括按系統器官分類 (SOC) 對每個首選術語 (PT) 進行發生率分析。例如，如果患者出現一次或多次頭痛，則視為「成功」（= 1）。否則，未出現頭痛的患者被視為「失敗」（= 0）。統計每個治療組中出現一次或多次頭痛的患者人數，並比較各治療組間出現頭痛的患者比例（或比值比或風險比）。這種分析的一個重要限制在於，它完全忽略了這些事件發生的具體時間。
為了進行更具資訊量的分析，可以使用非參數Kaplan-Meier (KM)分析來考慮直至首次事件發生的時間，並將未在適當定義的追蹤期結束時發生事件的患者的資料進行刪失。這些生存時間(TTE)分析相當直接，但由於解讀所需的資料視覺化數量龐大，因此在實務上可能並不常用。我認為，資料視覺化負擔也是復發分析不常進行的主要原因之一（正如我在這裡和這裡所提到的）。
在 JMP Clinical 19.2 中，不良事件發生時間(TTE) 報告已進行修訂。該報告不再分析因不良事件而終止研究的時間，而是採用與不良事件風險報告或不良事件復發報告類似的分析方法，對每個潛在治療方案 (PT) 進行單獨分析。此外，還新增了一份補充報告，用於處理醫學查詢，包括標準化 MedDRA 查詢 (SMQ) 和新藥辦公室客製化醫學查詢 (OCMQ)：醫學查詢發生時間報告。
以下範例重點在於一項針對疑似輕度至中度阿茲海默症患者的臨床試驗中出現的治療期間出現的不良事件（TEAE）。作為背景訊息，該試驗持續26週，254名患者被隨機分配到三個治療組之一：高劑量沙諾美林組、低劑量沙諾美林組或安慰劑組。研究期間共觀察到242種不同的偏好術語（PT），其中230種PT出現在TEAE。總共發生了1126例TEAE，顯示部分患者的PT會隨時間推移而復發。
我們主要關注在搔癢相關的治療期間出現的不良事件 (TEAE)。首先來看不良事件發生時間。圖 1 分別以患者（左）和治療組（右）為單位繪製了事件圖。圖中的標記點表示每位患者首次出現搔癢事件的時間。患者事件圖中搔癢事件發生後的任何後續事件均以虛線表示，以強調首次事件發生後的持續時間，幫助分析人員了解患者在事件發生後是否繼續參與試驗或退出試驗。兩張事件圖均顯示，大多數首次事件發生在最初的 100 天內，高劑量組的幾位患者幾乎立即出現搔癢事件。
Figure 1. Event plots by patient and treatment for pruritis TEAEs圖 1. 按患者和治療方案劃分的搔癢治療期間出現的不良事件 (TEAE) 事件圖
Figure 2. Kaplan-Meier plot of pruritis TEAEs圖 2. 搔癢 TEAE 的 Kaplan-Meier 圖
圖 2 展示了 KM 圖的失敗分析版本。 y 軸從 0 開始，表示沒有患者在治療開始時出現搔癢相關的治療期間出現的不良事件 (TEAE)。到第 200 天，高劑量組、低劑量組和安慰劑組分別有近 40%、29% 和 11% 的患者至少發生過一次搔癢事件。風險時間表（可調整）顯示了仍有可能發生搔癢事件或數據截尾的患者人數。使用者可以修改 KM 圖（圖 3），以包含置信區間（逐點和/或同時置信區間）、log-Rank 檢定和 Wilcoxon 檢定結果的詳細信息，或者更改風險人數表以匯總累積事件數，即截至匯總日期（含當日）發生事件的患者人數（高劑量組、低劑量組和安慰劑劑組分別為 26 例組和安慰劑組）。
Figure 3. Kaplan-Meier plot of pruritis with intervals, tests, and cumulative events圖 3. 搔癢的 Kaplan-Meier 存活曲線圖，包含時間間隔、檢查次數和累積事件數
當然，最大的挑戰在於對所有事件進行篩檢。我們繪製了事件累積比例及其差異的雙點圖（圖 4）以及最大差異圖（圖 5）。雙點圖是在所有事件中觀察到的最短治療追蹤時間點繪製的，以便可以使用單一時間點對所有治療組進行一致的比較。在本例中，此追蹤時間為 197 天，這意味著圖 4 中所示的累積比例是在該時間點計算的，其中搔癢與安慰劑組的差異最大。那麼，為什麼使用雙點圖而不是更傳統的不良事件風濕報告或不良事件復發的森林點圖呢？這是因為每個 KM 曲線的置信區間 (CI) 的產生方式不同，它基於曲線的轉換，以確保置信區間嚴格為非負值（因為比例通常為非負值）。基於KM估計值，無法直接計算出該區間。與其將這些比例代入基於常態近似的置信區間公式（但這與KM圖不符），我乾脆在右側面板中完全省略了置信區間。此處顯示的是活性劑量組與安慰劑組之間累積機率差異的估計值（使用者可以更改對照組）。
Figure 4. Double-dot plot of the cumulative proportion of events at minimum treatment follow-up圖 4. 最低治療追蹤期內事件累積比例的雙點圖
Figure 5. Max difference plot of the cumulative proportion of events圖 5. 事件累積比例的最大差異圖
然而，與僅使用單一時間點來確定事件重要性的缺點類似，圖 5 顯示了不同治療方案間 KM 曲線的最大差異。此圖僅包含 KM 曲線最大差異至少出現過一次且至少 10% 的曲線。這使得篩選範圍限定在七種不同的治療期間出現的不良事件 (TEAE) 上，其中瘙癢的風險隨時間推移而增加（儘管給藥部位瘙癢在前 100 天內也表現出顯著差異，只是在治療結束時才略遜於瘙癢）。
雖然使用PT分析單一事件很有用，但也可以使用「合併事件」選項和「不良事件篩選器」進行額外分析，以根據特定特徵考慮事件組。點擊「合併事件」將產生針對任何類型首次治療期間出現的不良事件 (TEAE) 的TTE分析（圖6）。鑑於追蹤線以虛線表示，大多數經歷首次不良事件的患者傾向於繼續留在試驗中。右側圖顯示，在試驗開始時，高劑量組和低劑量組的患者均出現許多不良事件，可能表示有耐受性問題。
Figure 6. Event plots by patient and treatment for all TEAEs圖 6. 所有治療期間出現的不良事件以患者和治療方式繪製的事件圖
圖 7 展示了所有治療期間出現的不良事件 (TEAE) 的 KM 圖。到第 60 天，分別有 93%、85% 和 62% 的患者至少經歷過一次 TEAE。這種分組分析資訊量極大，並且可以應用於其他方面，以產生資訊豐富的治療期間不良事件 (TTE) 分析：
- 中度和重度治療期間出現的不良事件。
- 與研究藥物有顯著關聯的治療期間出現的不良事件。
- 嚴重不良事件（SAE）。
Figure 7. Kaplan-Meier plot of all TEAEs圖 7. 所有 TEAE 的 Kaplan-Meier 圖
醫學查詢（SMQ 和 OCMQ）是另一種類型的“分組事件”，旨在將大量首選術語合併為一組更易於管理的術語，這些術語代表醫學概念。例如，如圖 4 和圖 5 所示，「搔癢」和「應用部位搔癢」作為單獨的事件進行分析。在治療期間出現的不良事件 (TEAE) 中，還有兩個包含「搔癢」的術語：「眼部搔癢」和「全身搔癢」。醫學查詢 (MQ) 將相關的首選術語 (PT) 分組到 MQ 術語中。可以使用「醫療查詢事件發生時間」（圖 8）對 MQ 的 TTE 進行分析。使用者可以在產生分析時指定查詢類型、版本、範圍以及要考慮的首選術語 (PT)。
Figure 8. Medical Query Time to Event dialog圖 8. 醫療查詢事件發生時間對話框
不出所料，對範圍較窄的OCMQ分析表明，瘙癢MQ在活性劑量組和安慰劑組之間的差異最大，近75%的高劑量組患者在隨訪結束時至少經歷過一次瘙癢MQ。這幾乎是圖3中搔癢PT的TTE分析結果（40%）的兩倍！
Figure 9. Kaplan-Meier plot of OCMQ pruritis (narrow scope)圖 9. OCMQ 搔癢症的 Kaplan-Meier 存活曲線圖（窄範圍）
綜上所述，JMP Clinical 的主要分析如下：
- 發生率（忽略時間和多次事件）。
- 事件發生時間（考慮時間，但忽略第一個事件之後的後續事件）。
- 復發（考慮時間和所有事件）。
2027 年 JMP Clinical 20 發佈時，AE 和 MQ 的這些分析將全部完成－屆時醫療查詢復發功能也將上線。與 AE 類似，MQ 的分析沒有理由只限於首次出現。這將是未來部落格文章的主題！
