En ensayos clínicos para el desarrollo de productos médicos, los análisis predeterminados de eventos adversos (EA) suelen incluir análisis de incidencia para cada término preferente (TP), organizados por clase de órgano y sistema (COS). Por ejemplo, si un paciente experimenta una o más cefaleas, se considera un "éxito" porque el evento ocurrió (= 1). De lo contrario, los pacientes que no experimentan cefalea se consideran fracasos (= 0). El número de pacientes que experimentan una o más cefaleas se tabula para cada grupo de tratamiento, y la proporción (o razón de probabilidades o razón de riesgos) de pacientes que experimentan cefalea se compara entre los grupos de tratamiento. Este análisis tiene una limitación importante: el momento en que ocurren estos eventos se ignora por completo.
Para crear un análisis más informativo, se pueden utilizar análisis no paramétricos de Kaplan-Meier (KM) para considerar el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia del primer evento, censurando a los pacientes que no experimentan un evento al final de un seguimiento adecuadamente definido. Estos análisis de tiempo hasta el evento (ETT) son bastante sencillos, pero probablemente no se realizan con frecuencia en la práctica debido a la gran cantidad de visualizaciones de datos que requiere su interpretación. Creo que esta carga de visualización de datos es una de las principales razones por las que los análisis de recurrencia tampoco se realizan con regularidad (como menciono aquí y aquí ).
En JMP Clinical 19.2, se ha revisado el informe de Tiempo hasta el Evento (TTE) de Eventos Adversos . En lugar de un análisis que considera el tiempo hasta la interrupción del estudio debido a un EA, ahora incluye un análisis comparable al Informe de Riesgo de Eventos Adversos o al Informe de Recurrencia de Eventos Adversos , que analiza cada TP individualmente. También se ha creado un informe complementario para consultas médicas, incluyendo las Consultas MedDRA Estandarizadas (SMQ) y las Consultas Médicas Personalizadas de la Oficina de Nuevos Medicamentos (OCMQ): Tiempo hasta el Evento de Consulta Médica .
En los ejemplos que siguen, nos centramos en los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) que se produjeron en un ensayo clínico con pacientes con probable enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. A modo de antecedente, el ensayo tuvo una duración de 26 semanas y 254 pacientes fueron aleatorizados a uno de tres grupos de tratamiento: xanomelina en dosis alta o baja o placebo. Se observaron 242 términos preferentes (TP) diferentes durante el estudio, de los cuales 230 TP se observaron entre los EAET. Se experimentaron 1126 EAET, lo que indica una cierta recidiva de los TP en los pacientes a lo largo del tiempo.
Nuestro enfoque principal es en los eventos adversos relacionados con el prurito (picazón). Comencemos con el tiempo transcurrido hasta el evento . La Figura 1 presenta gráficos de eventos por paciente (izquierda) y brazo (derecha). Los marcadores indican el momento del primer evento de prurito que ocurre en cada paciente. Cualquier seguimiento que ocurra después del evento de prurito en el gráfico de eventos del paciente se presenta con una línea punteada, que enfatiza la duración del tiempo después del primer evento para ayudar al analista a comprender si los pacientes continúan en el ensayo después de este evento o lo abandonan. Ambos gráficos de eventos comunican que la mayoría de los primeros eventos ocurren dentro de los primeros 100 días, y varios pacientes en la dosis alta presentan eventos de picazón casi inmediatamente.
Figure 1. Event plots by patient and treatment for pruritis TEAEsFigura 1. Gráficos de eventos por paciente y tratamiento para EA de prurito
Figure 2. Kaplan-Meier plot of pruritis TEAEsFigura 2. Gráfico de Kaplan-Meier de los eventos adversos relacionados con el prurito
La Figura 2 presenta una versión del gráfico de fallos del gráfico KM. El eje Y comienza en 0, lo que implica que ningún paciente presenta EA de prurito. Para el día 200, casi el 40 %, el 29 % y el 11 % de los pacientes que recibieron dosis alta, dosis baja y placebo presentaron al menos un evento de prurito, respectivamente. La tabla de tiempo en riesgo (ajustable) indica el número de pacientes que aún corren riesgo de presentar un evento de prurito o de censurar el resultado. El gráfico KM (Figura 3) puede ser modificado por el usuario para incluir intervalos de confianza (puntuales o simultáneos), detalles sobre el resultado de las pruebas de log-Rank y Wilcoxon, o para modificar la tabla de Número en Riesgo para resumir los Eventos Acumulativos, es decir, el número de pacientes que experimentaron un evento hasta el día resumido (26, 21 y 8 pacientes para los pacientes que recibieron dosis alta, dosis baja y placebo, respectivamente).
Figure 3. Kaplan-Meier plot of pruritis with intervals, tests, and cumulative eventsFigura 3. Gráfico de Kaplan-Meier del prurito con intervalos, pruebas y eventos acumulativos
Por supuesto, el gran desafío es realizar un cribado en todos los eventos. Se produce un diagrama de puntos dobles (Figura 4) de las proporciones acumuladas de eventos y las diferencias en esas proporciones, así como un diagrama de diferencia máxima (Figura 5). El diagrama de puntos dobles se produce en el tiempo mínimo de seguimiento del tratamiento observado en todos los eventos para que se pueda usar un solo tiempo para comparar consistentemente todos los PT. Para este ejemplo, este tiempo de seguimiento es de 197 días, lo que significa que las proporciones acumuladas presentadas en la Figura 4 se calculan en ese momento, y el prurito muestra las mayores diferencias con placebo. Entonces, ¿por qué un diagrama de puntos dobles y no el diagrama de bosque de puntos más tradicional que se calcula para el Informe de riesgo de eventos adversos o la Recurrencia de eventos adversos ? Se debe a cómo se producen los intervalos de confianza (IC) para cada curva KM, con base en una transformación de la curva para garantizar que los IC sean estrictamente no negativos (como tienden a ser las proporciones). Simplemente no existe un cálculo sencillo para calcular este intervalo con base en la estimación de KM, y en lugar de usar estas proporciones en una fórmula de IC basada en aproximaciones normales (que no se alinearían con el gráfico de KM), omití por completo los IC en el panel derecho. Lo que se presenta son las estimaciones de las diferencias en las probabilidades acumuladas entre las dosis activas y el placebo (el usuario puede cambiar el grupo de control).
Figure 4. Double-dot plot of the cumulative proportion of events at minimum treatment follow-upFigura 4. Gráfico de puntos dobles de la proporción acumulada de eventos en el seguimiento mínimo del tratamiento.
Figure 5. Max difference plot of the cumulative proportion of eventsFigura 5. Gráfica de diferencia máxima de la proporción acumulada de eventos
Sin embargo, de forma similar a las desventajas de la recurrencia al usar un único punto temporal para determinar la importancia de un evento, la Figura 5 muestra la diferencia máxima en las curvas de KM entre los tratamientos disponibles. El gráfico está subdividido para incluir únicamente las curvas donde la diferencia máxima entre las curvas de KM fue de al menos el 10 % al menos una vez. Esto limita el cribado a siete eventos adversos transitorios (EATE) diferentes, siendo el prurito el de mayor riesgo a lo largo del tiempo (aunque el prurito en el lugar de aplicación también presenta diferencias notables durante los primeros 100 días, perdiendo importancia solo al final).
Si bien analizar eventos individuales mediante TP es útil, se pueden realizar análisis adicionales para considerar grupos de eventos según características específicas mediante la opción "Contraer eventos" y el filtro "Eventos adversos" . Al hacer clic en "Contraer eventos" , se generará un análisis de ETT del primer EA de cualquier tipo (Figura 6). Dada la gran preponderancia de las líneas de seguimiento punteadas, la mayoría de los pacientes que experimentan su primer EA tienden a permanecer en el ensayo. El panel derecho muestra que se producen muchos EA en pacientes con dosis altas y bajas al inicio del ensayo, lo que posiblemente indique problemas de tolerabilidad.
Figure 6. Event plots by patient and treatment for all TEAEsFigura 6. Gráficos de eventos por paciente y tratamiento para todos los TEAE
La Figura 7 presenta un gráfico KM de todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAT). Para el día 60, el 93 %, el 85 % y el 62 % de los pacientes habían experimentado al menos un EAT. Este análisis agrupado es sumamente informativo y puede aplicarse para generar análisis de ETT informativos de otras maneras:
- EATS moderados y graves.
- TEAEs con relaciones notables con el fármaco en estudio.
- Eventos adversos graves (EAG).
Figure 7. Kaplan-Meier plot of all TEAEsFigura 7. Gráfico de Kaplan-Meier de todos los TEAE
Las consultas médicas (SMQ y OCMQ) son un tipo adicional de "eventos agrupados" que busca agrupar la gran cantidad de términos preferidos en un conjunto más manejable de términos que representan conceptos médicos. Como se observa en las Figuras 4 y 5, por ejemplo, "prurito" y "prurito en el sitio de aplicación" se analizan como eventos separados. Existen otros dos términos con "prurito" entre los EAET: "prurito ocular" y "prurito generalizado". Las consultas médicas (CM) agrupan los TP relacionados en términos de CM. Los análisis de ETT para CM se pueden realizar utilizando Tiempo de consulta médica hasta el evento (Figura 8). Los usuarios pueden especificar el tipo de consulta, la versión, el alcance y los TP a considerar al generar el análisis.
Figure 8. Medical Query Time to Event dialogFigura 8. Cuadro de diálogo Tiempo de consulta médica hasta el evento
Como era de esperar, un análisis de OCMQ de alcance limitado identifica que el MQ de prurito presenta las mayores diferencias entre las dosis activas y el placebo, con casi el 75 % de los pacientes con dosis altas experimentando al menos un MQ de prurito al final del seguimiento. ¡Esta tasa es casi el doble del 40 % del análisis ETT del TP de prurito en la Figura 3!
Figure 9. Kaplan-Meier plot of OCMQ pruritis (narrow scope)Figura 9. Gráfico de Kaplan-Meier del prurito OCMQ (enfoque estrecho)
Entonces, a modo de repaso, JMP Clinical tiene los siguientes análisis principales:
- Incidencia (ignora el tiempo y los eventos múltiples).
- Tiempo hasta el evento (considera el tiempo, pero ignora los eventos subsiguientes al primero).
- Recurrencia (considera el tiempo y todos los eventos).
Estos análisis se completarán tanto para los EA como para las MQ con el lanzamiento de JMP Clinical 20 en 2027, fecha en la que estará disponible la Recurrencia de Consultas Médicas . Al igual que con los EA, no hay motivo para limitar el análisis de las MQ a la primera ocurrencia. ¡Este será el tema de una próxima entrada del blog!
