在医疗产品研发的临床试验中，不良事件 (AE) 的默认分析通常包括按系统器官分类 (SOC) 对每个首选术语 (PT) 进行发生率分析。例如，如果患者出现一次或多次头痛，则视为“成功”（= 1）。否则，未出现头痛的患者被视为“失败”（= 0）。统计每个治疗组中出现一次或多次头痛的患者人数，并比较各治疗组间出现头痛的患者比例（或比值比或风险比）。这种分析的一个重要局限性在于，它完全忽略了这些事件发生的具体时间。
为了进行更具信息量的分析，可以使用非参数Kaplan-Meier (KM)分析来考虑直至首次事件发生的时间，并将未在适当定义的随访期结束时发生事件的患者的数据进行删失。这些生存时间(TTE)分析相当直接，但由于解读所需的数据可视化数量庞大，因此在实践中可能并不常用。我认为，数据可视化负担也是复发分析不经常进行的主要原因之一（正如我在此处和此处提到的）。
在 JMP Clinical 19.2 中，不良事件发生时间(TTE) 报告已进行修订。该报告不再分析因不良事件而终止研究的时间，而是采用与不良事件风险报告或不良事件复发报告类似的分析方法，对每个潜在治疗方案 (PT) 进行单独分析。此外，还新增了一份补充报告，用于处理医学查询，包括标准化 MedDRA 查询 (SMQ) 和新药办公室定制医学查询 (OCMQ)：医学查询发生时间报告。
以下示例重点关注一项针对疑似轻度至中度阿尔茨海默病患者的临床试验中出现的治疗期间出现的不良事件（TEAE）。作为背景信息，该试验持续26周，254名患者被随机分配到三个治疗组之一：高剂量沙诺美林组、低剂量沙诺美林组或安慰剂组。研究期间共观察到242种不同的偏好术语（PT），其中230种PT出现在TEAE中。总共发生了1126例TEAE，表明部分患者的PT会随时间推移而复发。
我们主要关注瘙痒相关的治疗期间出现的不良事件 (TEAE)。首先来看不良事件发生时间。图 1 分别以患者（左）和治疗组（右）为单位绘制了事件图。图中的标记点表示每位患者首次出现瘙痒事件的时间。患者事件图中瘙痒事件发生后的任何后续事件均以虚线表示，以强调首次事件发生后的持续时间，帮助分析人员了解患者在事件发生后是否继续参与试验或退出试验。两个事件图均显示，大多数首次事件发生在最初的 100 天内，高剂量组的几位患者几乎立即出现瘙痒事件。
Figure 1. Event plots by patient and treatment for pruritis TEAEs图 1. 按患者和治疗方案划分的瘙痒治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 事件图
Figure 2. Kaplan-Meier plot of pruritis TEAEs图 2. 瘙痒 TEAE 的 Kaplan-Meier 图
图 2 展示了 KM 图的失败分析版本。y 轴从 0 开始，表示没有患者在治疗开始时出现瘙痒相关的治疗期间出现的不良事件 (TEAE)。到第 200 天，高剂量组、低剂量组和安慰剂组分别有近 40%、29% 和 11% 的患者至少发生过一次瘙痒事件。风险时间表（可调整）显示了仍有可能发生瘙痒事件或数据截尾的患者人数。用户可以修改 KM 图（图 3），以包含置信区间（逐点和/或同时置信区间）、log-Rank 检验和 Wilcoxon 检验结果的详细信息，或者更改风险人数表以汇总累积事件数，即截至汇总日期（含当日）发生事件的患者人数（高剂量组、低剂量组和安慰剂组分别为 26 例、21 例和 8 例）。
Figure 3. Kaplan-Meier plot of pruritis with intervals, tests, and cumulative events图 3. 瘙痒的 Kaplan-Meier 生存曲线图，包含时间间隔、检查次数和累积事件数
当然，最大的挑战在于对所有事件进行筛查。我们绘制了事件累积比例及其差异的双点图（图 4）以及最大差异图（图 5）。双点图是在所有事件中观察到的最短治疗随访时间点绘制的，以便可以使用单一时间点对所有治疗组进行一致的比较。在本例中，该随访时间为 197 天，这意味着图 4 中所示的累积比例是在该时间点计算的，其中瘙痒与安慰剂组的差异最大。那么，为什么使用双点图而不是更传统的用于不良事件风险报告或不良事件差异的森林点图呢？这是因为每个 KM 曲线的置信区间 (CI) 的生成方式不同，它基于曲线的转换，以确保置信区间严格为非负值（因为比例通常为非负值）。基于KM估计值，无法直接计算出该区间。与其将这些比例代入基于正态近似的置信区间公式（但这与KM图不符），我干脆在右侧面板中完全省略了置信区间。此处展示的是活性剂量组与安慰剂组之间累积概率差异的估计值（用户可以更改对照组）。
Figure 4. Double-dot plot of the cumulative proportion of events at minimum treatment follow-up图 4. 最低治疗随访期内事件累积比例的双点图
Figure 5. Max difference plot of the cumulative proportion of events图 5. 事件累积比例的最大差异图
然而，与仅使用单一时间点来确定事件重要性的缺点类似，图 5 展示了不同治疗方案间 KM 曲线的最大差异。该图仅包含 KM 曲线最大差异至少出现过一次且至少为 10% 的曲线。这使得筛选范围限定在七种不同的治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 上，其中瘙痒的风险随时间推移而增加（尽管给药部位瘙痒在前 100 天内也表现出显著差异，只是在治疗结束时才略逊于瘙痒）。
虽然使用PT分析单个事件很有用，但还可以使用“合并事件”选项和“不良事件筛选器”进行额外分析，以根据特定特征考虑事件组。点击“合并事件”将生成针对任何类型首次治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 的TTE分析（图6）。鉴于随访线以虚线表示，大多数经历首次不良事件的患者倾向于继续留在试验中。右侧面板显示，在试验开始时，高剂量组和低剂量组的患者均出现许多不良事件，这可能表明存在耐受性问题。
Figure 6. Event plots by patient and treatment for all TEAEs图 6. 所有治疗期间出现的不良事件按患者和治疗方式绘制的事件图
图 7 展示了所有治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 的 KM 图。到第 60 天，分别有 93%、85% 和 62% 的患者至少经历过一次 TEAE。这种分组分析信息量极大，并且可以应用于其他方面，以生成信息丰富的治疗期间不良事件 (TTE) 分析：
- 中度和重度治疗期间出现的不良事件。
- 与研究药物有显著关联的治疗期间出现的不良事件。
- 严重不良事件（SAE）。
Figure 7. Kaplan-Meier plot of all TEAEs图 7. 所有 TEAE 的 Kaplan-Meier 图
医疗查询（SMQ 和 OCMQ）是另一种类型的“分组事件”，旨在将大量首选术语简化为一组更易于管理的术语，这些术语代表医学概念。例如，如图 4 和图 5 所示，“瘙痒”和“应用部位瘙痒”作为单独的事件进行分析。在治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 中，还有两个包含“瘙痒”的术语：“眼部瘙痒”和“全身瘙痒”。医疗查询 (MQ) 将相关的首选术语 (PT) 分组到 MQ 术语中。可以使用医疗查询事件发生时间（图 8）对 MQ 的 TTE 进行分析。用户可以指定查询类型、版本、范围以及在生成分析时要考虑的首选术语 (PT)。
Figure 8. Medical Query Time to Event dialog图 8. 医疗查询事件发生时间对话框
不出所料，对范围较窄的OCMQ分析表明，瘙痒MQ在活性剂量组和安慰剂组之间的差异最大，近75%的高剂量组患者在随访结束时至少经历过一次瘙痒MQ。这几乎是图3中瘙痒PT的TTE分析结果（40%）的两倍！
Figure 9. Kaplan-Meier plot of OCMQ pruritis (narrow scope)图 9. OCMQ 瘙痒症的 Kaplan-Meier 生存曲线图（窄范围）
综上所述，JMP Clinical 的主要分析如下：
- 发生率（忽略时间和多次事件）。
- 事件发生时间（考虑时间，但忽略第一个事件之后的后续事件）。
- 复发（考虑时间和所有事件）。
2027 年 JMP Clinical 20 发布时，AE 和 MQ 的这些分析将全部完成——届时医疗查询复发功能也将上线。与 AE 类似，MQ 的分析没有理由仅限于首次出现。这将是未来博客文章的主题！
