의약품 개발을 위한 임상 시험에서 이상 반응(AE)에 대한 기본 분석은 일반적으로 각 주요 용어(PT)별로 발생률을 분석하고, 이를 기관계통 분류(SOC)별로 정리하는 방식을 사용합니다. 예를 들어, 환자가 한 번 이상 두통을 경험한 경우 "성공"(= 1)으로 간주하고, 두통을 경험하지 않은 환자는 실패(= 0)로 간주합니다. 각 치료군별로 한 번 이상 두통을 경험한 환자 수를 집계하고, 두통을 경험한 환자의 비율(또는 오즈비 또는 위험비)을 치료군 간에 비교합니다. 그러나 이 분석은 이상 반응 발생 시점을 전혀 고려하지 않는다는 중요한 한계를 가지고 있습니다.
보다 유익한 분석을 위해, 첫 번째 사건 발생까지의 시간을 고려하는 비모수적 카플란-마이어(KM) 분석을 사용할 수 있으며, 적절하게 정의된 추적 관찰 기간 종료 시점까지 사건이 발생하지 않은 환자는 중도절단 처리합니다. 이러한 시간-사건(TTE) 분석은 비교적 간단하지만, 해석에 필요한 데이터 시각화 작업이 많아 실제 현장에서는 자주 수행되지 않습니다. 저는 이러한 데이터 시각화 부담이 재발 분석이 정기적으로 수행되지 않는 주요 원인이라고 생각합니다( 이전 글 과 여기에서 언급했듯이).
JMP Clinical 19.2에서는 이상반응 발생 시간 (TTE) 보고서가 개정되었습니다. 기존에는 이상반응으로 인한 연구 중단까지의 시간을 분석했지만, 이제는 이상반응 위험 보고서 또는 이상반응 재발 보고서 와 유사하게 각 임상시험을 개별적으로 분석합니다. 또한 표준화된 MedDRA 질의(SMQ) 및 신약 사무국 맞춤형 의학 질의(OCMQ)를 포함한 의학 질의에 대한 보완 보고서인 의학 질의 발생 시간 보고서 도 제공됩니다.
다음 예시에서는 경증에서 중등도 알츠하이머병이 의심되는 환자를 대상으로 한 임상시험 에서 발생한 치료 관련 이상반응(TEAE)에 초점을 맞추겠습니다. 임상시험은 26주 동안 진행되었으며, 254명의 환자가 고용량 또는 저용량 자노멜린 투여군, 또는 위약 투여군으로 무작위 배정되었습니다. 연구 기간 동안 총 242개의 서로 다른 선호 용어(PT)가 관찰되었으며, 이 중 230개가 TEAE에 해당했습니다. 총 1,126건의 TEAE가 발생했으며, 이는 환자 내에서 시간이 지남에 따라 일부 선호 용어가 재발했음을 시사합니다.
우리의 주요 관심사는 소양증(가려움증) 관련 이상반응(TEAE)입니다. 먼저 이상반응 발생 시간(Time to Event )부터 살펴보겠습니다. 그림 1은 환자별(왼쪽) 및 투여군별(오른쪽) 이상반응 발생 현황을 보여줍니다. 각 표시는 환자에게서 처음 발생한 소양증 이상반응의 시점을 나타냅니다. 환자별 이상반응 발생 현황에서 소양증 이상반응 이후에 발생한 후속 관찰은 점선으로 표시되어 있으며, 이는 첫 번째 이상반응 이후의 기간을 강조하여 분석가가 환자가 해당 이상반응 이후에도 임상시험에 계속 참여하는지 또는 중도 탈락하는지 여부를 파악하는 데 도움을 줍니다. 두 이상반응 발생 현황 모두 대부분의 첫 번째 이상반응이 투여 후 100일 이내에 발생하며, 고용량 투여군에서는 일부 환자에게서 거의 즉시 가려움증이 발생했음을 보여줍니다.
Figure 1. Event plots by patient and treatment for pruritis TEAEs그림 1. 가려움증 관련 이상반응에 대한 환자 및 치료법별 발생률 그래프
Figure 2. Kaplan-Meier plot of pruritis TEAEs그림 2. 가려움증 관련 이상반응의 카플란-마이어 곡선
그림 2는 Kaplan-Meier(KM) 플롯의 실패 예측 버전을 보여줍니다. y축은 0에서 시작하며, 이는 초기에는 가려움증 관련 이상반응(TEAE)이 발생한 환자가 없음을 의미합니다. 200일째에는 고용량, 저용량, 위약 투여군에서 각각 약 40%, 29%, 11%의 환자가 최소 한 번 이상의 가려움증 이상반응을 경험했습니다. 위험 시간표(조정 가능)는 가려움증 이상반응 발생 위험에 남아 있거나 결과가 중단될 수 있는 환자 수를 나타냅니다. 사용자가 KM 플롯(그림 3)을 수정하여 신뢰구간(점별 및/또는 동시), 로그 순위 검정 및 윌콕슨 검정 결과에 대한 세부 정보, 또는 위험 환자 수표를 누적 이상반응 발생 환자 수(요약된 날짜까지 이상반응을 경험한 환자 수, 고용량, 저용량, 위약 투여군 각각 26명, 21명, 8명)로 변경할 수 있습니다.
Figure 3. Kaplan-Meier plot of pruritis with intervals, tests, and cumulative events그림 3. 간격, 검사 횟수 및 누적 사건 수를 포함한 가려움증의 Kaplan-Meier 곡선
물론 가장 큰 과제는 모든 사건을 대상으로 스크리닝하는 것입니다. 누적 사건 발생률과 그 비율의 차이를 나타내는 이중 점 도표(그림 4)와 최대 차이 도표(그림 5)가 생성됩니다. 이중 점 도표는 모든 사건에서 관찰된 최소 치료 추적 관찰 기간에서 생성되므로 단일 시점을 사용하여 모든 PT를 일관되게 비교할 수 있습니다. 이 예에서 추적 관찰 기간은 197일이며, 이는 그림 4에 제시된 누적 비율이 해당 시점에서 계산되었음을 의미합니다. 이 경우 가려움증이 위약과 가장 큰 차이를 보입니다. 그렇다면 이상반응 위험 보고서 나 이상 반응 재개에 대해 계산되는 전통적인 점포레스트 도표가 아닌 이중 점 도표를 사용하는 이유는 무엇일까요? 이는 각 Kaplan-Meier 곡선에 대한 신뢰구간(CI) 생성 방식 때문입니다. CI는 곡선을 변환하여 CI가 음수가 되지 않도록 합니다(비율은 음수인 경향이 있기 때문입니다). Kaplan-Meier 추정치를 기반으로 이 구간을 계산하는 간단한 방법은 없으며, 정규 근사치를 기반으로 하는 신뢰구간 공식에 이러한 비율을 사용하는 대신(이는 Kaplan-Meier 그래프와 일치하지 않음) 오른쪽 패널에서는 신뢰구간을 완전히 생략했습니다. 여기에 제시된 것은 활성 약물 투여량과 위약 투여량 간의 누적 확률 차이에 대한 추정치입니다(사용자는 대조군을 변경할 수 있습니다).
Figure 4. Double-dot plot of the cumulative proportion of events at minimum treatment follow-up그림 4. 최소 치료 추적 관찰 기간 동안 누적된 사건 발생 비율의 이중 점 도표
Figure 5. Max difference plot of the cumulative proportion of events그림 5. 누적 사건 비율의 최대 차이 플롯
그러나 단일 시점을 사용하여 사건의 중요성을 판단하는 방식의 단점과 유사하게, 그림 5는 사용 가능한 치료법 간의 KM 곡선 차이를 보여줍니다. 이 그래프는 KM 곡선 간의 최대 차이가 적어도 한 번 이상 10% 이상인 곡선만 포함하도록 추출되었습니다. 따라서 스크리닝 대상은 7가지 치료 관련 이상반응(TEAE)으로 제한되며, 가려움증이 시간이 지남에 따라 가장 큰 위험을 보이는 것으로 나타났습니다(단, 도포 부위 가려움증도 처음 100일 동안 상당한 차이를 보이며, 최종적으로는 가려움증에 비해 위험도가 낮습니다).
PT를 사용하여 개별 사건을 분석하는 것도 유용하지만, '사건 통합' 옵션과 '이상반응 필터'를 사용하면 특정 특성을 기반으로 사건 그룹을 고려하여 추가 분석을 수행할 수 있습니다. '사건 통합'을 클릭하면 모든 종류의 첫 번째 치료 관련 이상반응(TEAE)에 대한 TTE 분석이 생성됩니다(그림 6). 점선으로 표시된 추적 관찰선이 대부분을 차지하는 것을 보면, 첫 번째 이상반응을 경험한 대부분의 환자는 임상시험에 계속 참여하는 경향이 있습니다. 오른쪽 패널은 고용량 및 저용량 투여 환자 모두에서 임상시험 초기에 많은 이상반응이 발생하는 것을 보여주는데, 이는 내약성 문제를 시사할 수 있습니다.
Figure 6. Event plots by patient and treatment for all TEAEs그림 6. 모든 치료 관련 이상반응(TEAE)에 대한 환자 및 치료별 발생률 그래프
그림 7은 모든 치료 관련 이상반응(TEAE)에 대한 Kaplan-Meier 플롯을 보여줍니다. 60일째에 각각 93%, 85%, 62%의 환자가 최소 한 건 이상의 TEAE를 경험했습니다. 이러한 그룹 분석은 매우 유익하며, 다른 방식으로도 유용한 치료 관련 이상반응 분석을 수행하는 데 적용될 수 있습니다.
- 중등도 및 중증 치료 관련 이상반응.
- 약물 연구와 유의미한 관련성을 보이는 이상반응(TEAE).
- 중대한 이상반응(SAE).
Figure 7. Kaplan-Meier plot of all TEAEs그림 7. 모든 치료 관련 이상반응(TEAE)에 대한 카플란-마이어 도표
의료 질의(SMQ 및 OCMQ)는 선호 용어의 수를 줄여 의학적 개념을 나타내는 보다 관리하기 쉬운 용어 집합으로 축소하는 것을 목표로 하는 추가적인 유형의 "그룹화된 이벤트"입니다. 그림 4와 5에서 볼 수 있듯이, 예를 들어 "소양증"과 "적용 부위 소양증"은 별개의 이벤트로 분석됩니다. TEAE 중에는 "소양증"을 포함하는 다른 두 가지 용어인 "눈 소양증"과 "전신 소양증"이 있습니다. 의료 질의(MQ)는 관련 선호 용어를 MQ 용어로 그룹화합니다. MQ에 대한 TTE 분석은 의료 질의를 통해 시간 분석 을 사용하여 수행할 수 있습니다(그림 8). 사용자는 질의 유형, 버전, 범위 및 분석 생성 시 고려할 선호 용어를 지정할 수 있습니다.
Figure 8. Medical Query Time to Event dialog그림 8. 의료 질의 응답 시간 대화 상자
어쩌면 당연하게도, 범위가 좁은 OCMQ 분석 결과, 가려움증 MQ가 활성 용량과 위약 간에 가장 큰 차이를 보였으며, 고용량 투여 환자의 거의 75%가 추적 관찰 종료 시점에 적어도 한 번 이상 가려움증 MQ를 경험했습니다. 이는 그림 3의 가려움증 PT에 대한 TTE 분석에서 나타난 40%의 거의 두 배에 달하는 수치입니다!
Figure 9. Kaplan-Meier plot of OCMQ pruritis (narrow scope)그림 9. OCMQ 가려움증(협범위)의 Kaplan-Meier 곡선
요약하자면, JMP Clinical은 다음과 같은 주요 분석을 제공합니다.
- 발생률(시간 및 여러 사건을 고려하지 않음).
- 사건 발생 시간 (시간만을 고려하며, 첫 번째 사건 이후의 후속 사건은 무시함).
- 재발성(시간 및 모든 사건을 고려함).
이상반응(AE)과 의학적 질의(MQ)에 대한 이러한 분석은 2027년 JMP Clinical 20이 출시될 때 완료될 예정이며, 이때 의학적 질의 재발률 분석 기능이 제공될 것입니다. 이상반응과 마찬가지로 의학적 질의 분석을 첫 번째 발생 사례에만 국한할 이유는 없습니다. 이 부분은 향후 블로그 게시물에서 자세히 다룰 예정입니다!
