医薬品開発における臨床試験では、有害事象（AE）のデフォルトの解析では、器官別大分類（SOC）ごとに、すべての基本語（PT）の発生率解析が行われる傾向があります。例えば、患者が1回以上の頭痛を経験した場合、その事象が発生した（= 1）ため「成功」とみなされます。そうでない場合、頭痛を経験しなかった患者は失敗（= 0）とみなされます。1回以上の頭痛を経験した患者の数は各治療群ごとに集計され、頭痛を経験した患者の割合（またはオッズ比またはリスク比）が治療群間で比較されます。この解析には、これらのイベントが発生するタイミングが解析内で完全に無視されるという重要な制限があります。
より有益な分析を行うために、ノンパラメトリック・カプランマイヤー（KM）分析を用いて、最初のイベント発生までの時間を考慮し、適切に定義された追跡期間の終了時にイベントを経験していない患者を除外することができます。これらのイベント発生時間（TTE）分析は比較的単純ですが、解釈に必要なデータ可視化の数が非常に多いため、実際にはあまり行われていない可能性があります。このデータ可視化の負担が、再発解析が定期的に行われない主な理由であると私は考えています（ ここでもここでも言及しています）。
JMP Clinical 19.2では、有害事象発生までの時間（TTE）レポートが改訂されました。有害事象による試験中止までの時間を考慮する分析に代わり、有害事象リスクレポートや有害事象再発レポートに相当する、各PTを個別に分析する分析が追加されました。また、標準化されたMedDRAクエリ（SMQ）や新薬開発局カスタム医療クエリ（OCMQ）などの医療クエリに対応した補完レポート「医療クエリ発生までの時間」も作成されました。
以下の例では、軽度から中等度のアルツハイマー病の疑いのある患者を対象とした臨床試験で発生した治療関連有害事象（TEAE）に焦点を当てます。背景として、試験期間は26週間で、254名の患者が3つの治療群（高用量、低用量、プラセボ）のいずれかに無作為に割り付けられました。試験期間中に合計242の異なる優先語（PT）が観察され、TEAEの中には230のPTが観察されました。合計1,126件のTEAEが認められ、これは患者内で時間の経過とともにPTが再発したことを示しています。
私たちの主な焦点は、掻痒（かゆみ）TEAEです。まずは、有害事象発生までの時間（Adverse Events Time to Event）から見ていきましょう。図1は、患者（左）と群（右）別のイベントプロットを示しています。マーカーは、各患者で最初に発生した掻痒イベントのタイミングを示しています。患者イベントプロットにおける掻痒イベント後のフォローアップは点線で示され、最初のイベント後の期間が強調表示されるため、アナリストは、患者がこのイベント後も試験を継続するか、それとも試験から脱落するかを把握するのに役立ちます。どちらのイベントプロットも、最初のイベントの大部分が最初の100日以内に発生し、高用量群の複数の患者はほぼすぐに掻痒イベントを経験したことを示しています。
Figure 1. Event plots by patient and treatment for pruritis TEAEs図1. 掻痒性TEAEの患者別および治療別のイベントプロット
Figure 2. Kaplan-Meier plot of pruritis TEAEs図2. 掻痒性TEAEのカプランマイヤープロット
図 2 は、KM プロットの失敗プロットバージョンを示しています。y 軸は 0 から始まり、掻痒 TEAE で始まる患者がいないことを示しています。200 日目までに、高用量、低用量、プラセボの患者のそれぞれ約 40%、29%、11% が少なくとも 1 つの掻痒イベントを経験しています。リスク時間表 (調整可能) は、掻痒イベントまたは打ち切り結果のリスクが依然としてある患者数を示します。KM プロット (図 3) は、ユーザーが変更して、信頼区間 (点ごとおよび/または同時)、log-Rank 検定および Wilcoxon 検定の結果の詳細を含めたり、リスク数表を変更して、要約日までにイベントを経験した患者数 (高用量、低用量、プラセボの患者でそれぞれ 26、21、8 人) である累積イベントを要約するように変更したりできます。
Figure 3. Kaplan-Meier plot of pruritis with intervals, tests, and cumulative events図3. 掻痒の間隔、検査、累積イベントを伴うカプランマイヤープロット
もちろん、大きな課題はすべてのイベントをスクリーニングすることです。イベントの累積割合とその割合の差を示すダブルドットプロット (図 4) と最大差プロット (図 5) が作成されます。ダブルドットプロットは、すべてのイベントで観察された最短の治療追跡期間で作成されるため、単一の時間を使用してすべての PT を一貫して比較できます。この例では、この追跡期間は 197 日です。つまり、図 4 に示されている累積割合はその時点で計算され、掻痒がプラセボと最大の差を示しています。では、なぜダブルドットプロットが使用され、有害事象リスクレポートや有害事象の再発に対して計算される従来のドットフォレストプロットではないのでしょうか。これは、各 KM 曲線の信頼区間 (CI) が、CI が厳密に非負になるように曲線を変換することによって生成される方法によるものです (割合は負になる傾向があります)。 KM推定値に基づいてこの区間を計算する単純な計算方法は存在しません。そのため、正規近似に基づく信頼区間（CI）の式でこれらの割合を使用するのではなく（KMプロットと一致しないため）、右パネルでは信頼区間（CI）を完全に省略しました。ここで示されているのは、プラセボと比較した実薬投与量間の累積確率の差の推定値です（ユーザーは対照群を変更できます）。
Figure 4. Double-dot plot of the cumulative proportion of events at minimum treatment follow-up図4. 最小限の治療追跡期間におけるイベントの累積割合の二重点プロット
Figure 5. Max difference plot of the cumulative proportion of events図5. 累積イベント割合の最大差プロット
しかし、事象の重要性を単一の時点から判断することの再発における欠点と同様に、図5は利用可能な治療法間のKM曲線の最大差を示しています。このプロットは、KM曲線間の最大差が少なくとも1回10%以上となった曲線のみを含むようにサブセット化されています。これにより、スクリーニング対象は7つの異なるTEAEに限定され、経時的に掻痒が最も大きなリスクを示しています（ただし、塗布部位掻痒も最初の100日間は顕著な差を示し、最終的には掻痒にわずかに劣ります）。
PTを用いた個々のイベントの分析は有用ですが、 「イベントの折りたたみ」オプションと「有害事象フィルター」を使用することで、特定の特性に基づいてイベントをグループ分けする追加分析を実行できます。「イベントの折りたたみ」をクリックすると、あらゆる種類の最初のTEAEに対するTTE分析が表示されます（図6）。点線の追跡線が圧倒的に多いことから、最初のAEを経験した患者のほとんどは試験を継続する傾向があります。右側のパネルは、試験開始時に高用量および低用量の患者で多くのAEが発生していることを示しており、忍容性の問題を示唆している可能性があります。
Figure 6. Event plots by patient and treatment for all TEAEs図6. すべてのTEAEの患者および治療別のイベントプロット
図7は、すべてのTEAEのKMプロットを示しています。60日目までに、患者の93%、85%、62%が少なくとも1つのTEAEを経験しています。このグループ分析は非常に有益であり、他の方法で有益なTTE分析を作成するために適用できます。
- 中等度および重度の TEAE。
- 研究薬との顕著な関係がある TEAE。
- 重篤な有害事象（SAE）。
Figure 7. Kaplan-Meier plot of all TEAEs図7. すべてのTEAEのKaplan-Meierプロット
医療クエリ（SMQおよびOCMQ）は、多数の優先用語を、医療概念を表すより管理しやすい用語セットにまとめることを目的とした、追加のタイプの「グループ化されたイベント」です。たとえば、図4と図5に示すように、「掻痒」と「適用部位掻痒」は別々のイベントとして分析されます。TEAEには、「掻痒」を含む他の2つの用語、「眼掻痒」と「全身性掻痒」が存在します。医療クエリ（MQ）は、関連するPTをMQ用語にグループ化します。MQのTTE分析は、医療クエリイベントまでの時間（図8）を使用して実行できます。ユーザーは、分析を作成するときに考慮するクエリタイプ、バージョン、スコープ、およびPTを指定できます。
Figure 8. Medical Query Time to Event dialog図8. Medical Query Time to Eventダイアログ
おそらく予想通りですが、狭域OCMQの分析では、掻痒に関するMQが実薬群とプラセボ群の間で最も大きな差を示したことが示され、高用量群の患者の約75%が追跡調査終了までに少なくとも1つの掻痒に関するMQを経験しました。これは、図3の掻痒に関するPTのTTE分析における40%の割合のほぼ2倍です。
Figure 9. Kaplan-Meier plot of OCMQ pruritis (narrow scope)図9. OCMQ掻痒のカプランマイヤープロット（狭域）
まとめると、JMP Clinical には次のような主要な分析があります。
- 発生率（時間と複数のイベントは無視されます）。
- イベントまでの時間 (時間を考慮しますが、最初のイベント以降の後続のイベントは無視されます)。
- 繰り返し（時間とすべてのイベントを考慮します）。
これらの分析は、2027年にJMP Clinical 20がリリースされ、 Medical Query Recurrence機能が利用可能になった時点で、AEとMQの両方について完了します。AEと同様に、MQの分析を初回発生に限定する必要はありません。この点については、今後のブログで取り上げます。
