Per gli studi clinici sullo sviluppo di prodotti medicali, le analisi predefinite per gli eventi avversi (EA) tendono a includere analisi di incidenza per ciascun termine preferito (PT), organizzato per classe sistemica organica (SOC). Ad esempio, se un paziente manifesta uno o più mal di testa, questo viene considerato un "successo" in quanto l'evento si è verificato (= 1). In caso contrario, i pazienti che non manifestano mal di testa sono considerati fallimenti (= 0). Il numero di pazienti che manifestano uno o più mal di testa viene tabulato per ciascun braccio di trattamento e la percentuale (odds ratio o risk ratio) di pazienti che manifestano mal di testa viene confrontata tra i bracci di trattamento. Questa analisi presenta un'importante limitazione in quanto il momento in cui si verificano questi eventi viene completamente ignorato nell'analisi.
Per creare un'analisi più informativa, è possibile utilizzare analisi di Kaplan-Meier (KM) non parametriche per considerare il tempo fino al verificarsi del primo evento, escludendo i pazienti che non manifestano un evento al termine di un follow-up opportunamente definito. Queste analisi del tempo all'evento (TTE) sono piuttosto semplici, ma probabilmente non vengono eseguite spesso nella pratica clinica a causa dell'elevato numero di visualizzazioni dei dati richieste per l'interpretazione. Ritengo che questo onere di visualizzazione dei dati sia una delle ragioni principali per cui anche le analisi delle recidive non vengono eseguite regolarmente (come ho accennato qui e qui ).
In JMP Clinical 19.2, il report Tempo all'Evento (TTE) relativo agli Eventi Avversi è stato rivisto. Invece di un'analisi che considera il tempo necessario per l'interruzione dello studio a causa di un evento avverso, ora include un'analisi paragonabile al Report sul Rischio di Eventi Avversi o alla Recidiva di Eventi Avversi , che analizza ogni PT individualmente. È stato inoltre prodotto un report complementare per le query mediche, tra cui le query MedDRA Standardizzate (SMQ) e le query mediche personalizzate dell'Office of New Drug (OCMQ): Tempo all'Evento per le query mediche .
Negli esempi che seguono, ci concentriamo sugli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) verificatisi in uno studio clinico su pazienti con probabile malattia di Alzheimer da lieve a moderata. Per fornire un contesto, la durata dello studio è stata di 26 settimane con 254 pazienti randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento, xanomelina ad alto o basso dosaggio o placebo. Durante lo studio sono stati osservati in totale 242 diversi termini preferiti (PT), con 230 PT osservati tra i TEAE. Sono stati riscontrati in totale 1.126 TEAE, a indicare una certa recrudescenza dei PT all'interno del paziente nel tempo.
Il nostro focus principale è sui TEAE ( Eventi Avversi Terapeutici) correlati al prurito. Iniziamo con il tempo all'evento . La Figura 1 presenta i grafici degli eventi per paziente (sinistra) e braccio (destra). I marcatori indicano il momento del primo evento di prurito che si verifica per ciascun paziente. Qualsiasi follow-up successivo all'evento di prurito nel grafico degli eventi del paziente è rappresentato da una linea tratteggiata, che evidenzia il tempo trascorso dal primo evento per aiutare l'analista a capire se i pazienti continuano a partecipare allo studio dopo questo evento o se ne escono. Entrambi i grafici degli eventi comunicano che la maggior parte dei primi eventi si verifica entro i primi 100 giorni, con diversi pazienti trattati con la dose più alta che hanno manifestato eventi di prurito quasi immediatamente.
Figure 1. Event plots by patient and treatment for pruritis TEAEsFigura 1. Grafici degli eventi per paziente e trattamento per gli eventi avversi da prurito (TEAE)
Figure 2. Kaplan-Meier plot of pruritis TEAEsFigura 2. Diagramma di Kaplan-Meier degli eventi avversi (TEAE) del prurito
La Figura 2 presenta una versione del grafico KM con grafico di fallimento. L'asse y inizia da 0, il che implica che nessun paziente ha manifestato TEAE di prurito. Entro il giorno 200, circa il 40%, il 29% e l'11% dei pazienti trattati con dose elevata, dose bassa e placebo hanno manifestato almeno un evento di prurito, rispettivamente. La tabella del tempo a rischio (regolabile) comunica il numero di pazienti ancora a rischio di manifestare un evento di prurito o di escludere l'esito. Il grafico KM (Figura 3) può essere modificato dall'utente per includere intervalli di confidenza (puntuali e/o simultanei), dettagli sull'esito dei test log-Rank e Wilcoxon, oppure per modificare la tabella del numero a rischio in modo da riassumere gli eventi cumulativi, ovvero il numero di pazienti che hanno manifestato un evento fino al giorno riepilogato incluso (rispettivamente 26, 21 e 8 pazienti per i pazienti trattati con dose elevata, dose bassa e placebo).
Figure 3. Kaplan-Meier plot of pruritis with intervals, tests, and cumulative eventsFigura 3. Diagramma di Kaplan-Meier del prurito con intervalli, test ed eventi cumulativi
Naturalmente, la grande sfida è lo screening di tutti gli eventi. Viene prodotto un grafico a doppio punto (Figura 4) delle proporzioni cumulative degli eventi e delle differenze in tali proporzioni, nonché un grafico della differenza massima (Figura 5). Il grafico a doppio punto viene prodotto al tempo di follow-up minimo del trattamento osservato per tutti gli eventi, in modo che un singolo momento possa essere utilizzato per confrontare in modo coerente tutti i PT. In questo esempio, il tempo di follow-up è di 197 giorni, il che significa che le proporzioni cumulative presentate nella Figura 4 vengono calcolate in quel momento, con il prurito che mostra le maggiori differenze rispetto al placebo. Quindi, perché un grafico a doppio punto e non il più tradizionale grafico a foresta di punti calcolato per il Rapporto sui rischi degli eventi avversi o la Recidiva degli eventi avversi ? È dovuto al modo in cui vengono prodotti gli intervalli di confidenza (IC) per ciascuna curva KM, basati su una trasformazione della curva per garantire che gli IC siano rigorosamente non negativi (come tendono ad essere le proporzioni). Semplicemente non esiste un calcolo semplice per calcolare questo intervallo basato sulla stima del KM e, anziché utilizzare queste proporzioni in una formula di IC basata su approssimazioni normali (che non si allineerebbero con il grafico del KM), ho omesso completamente gli IC nel pannello di destra. Ciò che viene presentato sono le stime delle differenze nelle probabilità cumulative tra le dosi attive con placebo (l'utente può cambiare il gruppo di controllo).
Figure 4. Double-dot plot of the cumulative proportion of events at minimum treatment follow-upFigura 4. Diagramma a doppio punto della proporzione cumulativa di eventi al follow-up minimo del trattamento
Figure 5. Max difference plot of the cumulative proportion of eventsFigura 5. Grafico della differenza massima della proporzione cumulativa di eventi
Tuttavia, analogamente agli svantaggi nella recidiva derivanti dall'utilizzo di un singolo punto temporale per determinare l'importanza di un evento, la Figura 5 comunica la differenza massima nelle curve KM tra i trattamenti disponibili. Il grafico è suddiviso in sottogruppi per includere solo le curve in cui la differenza massima tra le curve KM è stata almeno del 10% almeno una volta. Ciò limita lo screening a sette diversi TEAE, con il prurito che mostra il rischio maggiore nel tempo (sebbene anche il prurito nel sito di applicazione presenti differenze notevoli nei primi 100 giorni, perdendo terreno solo verso la fine).
Sebbene l'analisi di singoli eventi mediante PT sia utile, è possibile eseguire analisi aggiuntive per considerare gruppi di eventi in base a caratteristiche specifiche utilizzando l'opzione Comprimi Eventi e il Filtro Eventi Avversi . Facendo clic su Comprimi Eventi verrà generata un'analisi TTE del primo TEAE di qualsiasi tipo (Figura 6). Data la grande preponderanza di linee di follow-up tratteggiate, la maggior parte dei pazienti che manifestano il primo AE tende a rimanere nello studio. Il riquadro di destra mostra che molti AE si verificano nei pazienti trattati con dosi elevate e basse all'inizio dello studio, probabilmente segnalando problemi di tollerabilità.
Figure 6. Event plots by patient and treatment for all TEAEsFigura 6. Grafici degli eventi per paziente e trattamento per tutti i TEAE
La Figura 7 presenta un grafico KM di tutti gli eventi avversi emorragici (TEAE). Al giorno 60, il 93%, l'85% e il 62% dei pazienti ha manifestato almeno un evento avverso emorragico (TEAE). Questa analisi di gruppo è estremamente informativa e può essere applicata per produrre analisi TTE informative in altri modi:
- TEAE moderati e gravi.
- TEAE con relazioni notevoli con il farmaco in studio.
- Eventi avversi gravi (SAE).
Figure 7. Kaplan-Meier plot of all TEAEsFigura 7. Grafico di Kaplan-Meier di tutti i TEAE
Le query mediche (SMQ e OCMQ) sono un ulteriore tipo di "eventi raggruppati" che cerca di comprimere il gran numero di termini preferiti in un insieme più gestibile di termini che rappresentano concetti medici. Come si vede nelle Figure 4 e 5, ad esempio, "prurito" e "prurito al sito di applicazione" vengono analizzati come eventi separati. Altri due termini con "prurito" sono presenti tra i TEAE, "prurito oculare" e "prurito generalizzato". Le query mediche (MQ) raggruppano i PT correlati in termini MQ. Le analisi del TTE per le MQ possono essere eseguite utilizzando Tempo di richiesta medica per l'evento (Figura 8). Gli utenti possono specificare il tipo di query, la versione, l'ambito e i PT da considerare durante la produzione dell'analisi.
Figure 8. Medical Query Time to Event dialogFigura 8. Finestra di dialogo Tempo di attesa per l'evento della query medica
Forse non sorprende che un'analisi di OCMQ a ambito ristretto identifichi il prurito MQ come quello che presenta le maggiori differenze tra le dosi attive e il placebo, con quasi il 75% dei pazienti trattati con dosi elevate che hanno manifestato almeno un prurito MQ entro la fine del follow-up. Questa percentuale è quasi il doppio del 40% dell'analisi TTE del prurito PT nella Figura 3!
Figure 9. Kaplan-Meier plot of OCMQ pruritis (narrow scope)Figura 9. Diagramma di Kaplan-Meier del prurito OCMQ (ambito ristretto)
Quindi, per riassumere, JMP Clinical ha le seguenti analisi principali:
- Incidenza (ignora il tempo e gli eventi multipli).
- Tempo all'evento (considera il tempo, ma ignora gli eventi successivi al primo).
- Ricorrenza (considera il tempo e tutti gli eventi).
Queste analisi saranno complete sia per gli AE che per gli MQ con il rilascio di JMP Clinical 20 nel 2027, quando Ricorrenza della query medica sarà disponibile. Analogamente a quanto avviene per gli AE, non c'è motivo di limitare l'analisi degli MQ alla prima occorrenza. Questo sarà un argomento per un futuro blog!
