Bei klinischen Studien zur Entwicklung von Medizinprodukten umfassen die Standardanalysen unerwünschter Ereignisse (UE) in der Regel Inzidenzanalysen für jeden einzelnen bevorzugten Begriff (PT), geordnet nach Systemorganklasse (SOC). Tritt beispielsweise bei einem Patienten ein oder mehrere Kopfschmerzen auf, gilt dies als „Erfolg“, da das Ereignis eingetreten ist (= 1). Patienten ohne Kopfschmerzen gelten hingegen als Misserfolge (= 0). Die Anzahl der Patienten mit mindestens einem Kopfschmerz wird für jeden Behandlungsarm tabellarisch erfasst, und der Anteil (bzw. die Odds Ratio oder das Risikoverhältnis) der Patienten mit Kopfschmerzen wird zwischen den Behandlungsarmen verglichen. Diese Analyse hat jedoch eine wichtige Einschränkung: Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Ereignisse wird in der Analyse nicht berücksichtigt.
Um eine aussagekräftigere Analyse zu ermöglichen, können nichtparametrische Kaplan-Meier-Analysen (KM-Analysen) eingesetzt werden, um den Zeitraum bis zum ersten Ereignis zu betrachten und Patienten, bei denen am Ende eines angemessen definierten Beobachtungszeitraums kein Ereignis eintritt, zu zensieren. Diese Zeit-bis-zum-Ereignis-Analysen (TTE-Analysen) sind relativ einfach, werden aber aufgrund der Vielzahl an Datenvisualisierungen, die für die Interpretation erforderlich sind, in der Praxis wahrscheinlich nicht häufig durchgeführt. Ich glaube, dass dieser Aufwand für die Datenvisualisierung ein Hauptgrund dafür ist, dass Rezidivanalysen ebenfalls nicht regelmäßig durchgeführt werden (wie ich hier und hier erwähne).
In JMP Clinical 19.2 wurde der Bericht „Zeit bis zum Ereignis bei unerwünschten Ereignissen“ (Adverse Events Time to Event , TTE) überarbeitet. Anstelle einer Analyse, die die Zeit bis zum Studienabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses berücksichtigt, beinhaltet er nun eine Analyse, die mit dem Bericht „Risikoberichte zu unerwünschten Ereignissen“ oder „Berichte zur Wiederkehr unerwünschter Ereignisse“ vergleichbar ist und jeden Patienten individuell analysiert. Ergänzend dazu wurde ein Bericht für medizinische Abfragen erstellt, der standardisierte MedDRA-Abfragen (Standardized MedDRA Queries, SMQs) und benutzerdefinierte medizinische Abfragen des Office of New Drug (Office of New Drug Custom Medical Queries, OCMQs) umfasst: „Zeit bis zum Ereignis bei medizinischen Abfragen“ .
In den folgenden Beispielen konzentrieren wir uns auf behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), die in einer klinischen Studie mit Patienten mit wahrscheinlicher leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit auftraten. Die Studie dauerte 26 Wochen, und 254 Patienten wurden randomisiert einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: hochdosiertes oder niedrigdosiertes Xanomelin oder Placebo. Insgesamt wurden während der Studie 242 verschiedene bevorzugte Begriffe (PTs) beobachtet, davon 230 PTs als TEAEs. Insgesamt traten 1.126 TEAEs auf, was auf ein Wiederauftreten bestimmter PTs bei einzelnen Patienten im Studienverlauf hindeutet.
Unser Hauptaugenmerk liegt auf unerwünschten Ereignissen (TEAEs) in Form von Pruritus (Juckreiz). Beginnen wir mit der Zeit bis zum Auftreten unerwünschter Ereignisse . Abbildung 1 zeigt die Ereignisverläufe nach Patient (links) und Studienarm (rechts). Die Markierungen geben den Zeitpunkt des ersten Pruritus-Ereignisses für jeden Patienten an. Jegliche Nachbeobachtung nach dem Pruritus-Ereignis im Patientendiagramm ist durch eine gestrichelte Linie dargestellt. Diese verdeutlicht die Zeitspanne nach dem ersten Ereignis und hilft dem Analysten zu verstehen, ob Patienten nach diesem Ereignis weiterhin an der Studie teilnehmen oder ausscheiden. Beide Ereignisverläufe zeigen, dass die meisten ersten Ereignisse innerhalb der ersten 100 Tage auftreten, wobei einige Patienten in der Hochdosisgruppe fast unmittelbar nach Behandlungsbeginn Juckreiz verspüren.
Figure 1. Event plots by patient and treatment for pruritis TEAEsAbbildung 1. Ereignisdiagramme nach Patient und Behandlung für Pruritus-TEAEs
Figure 2. Kaplan-Meier plot of pruritis TEAEsAbbildung 2. Kaplan-Meier-Diagramm der Pruritus-TEAEs
Abbildung 2 zeigt eine Ausfalldiagramm-Version des Kaplan-Meier-Diagramms. Die y-Achse beginnt bei 0, was bedeutet, dass zu Beginn keine Patienten Pruritus als unerwünschtes Ereignis (TEAE) aufweisen. Bis Tag 200 hatten knapp 40 %, 29 % bzw. 11 % der Patienten in der Hochdosis-, Niedrigdosis- bzw. Placebogruppe mindestens ein Pruritus-Ereignis. Die Tabelle zur Risikodauer (anpassbar) gibt die Anzahl der Patienten an, die weiterhin einem Risiko für ein Pruritus-Ereignis oder ein Zensierungsereignis ausgesetzt sind. Das Kaplan-Meier-Diagramm (Abbildung 3) kann vom Benutzer angepasst werden, um Konfidenzintervalle (punktuell und/oder simultan), Details zu den Ergebnissen der Log-Rank- und Wilcoxon-Tests oder die Tabelle zur Anzahl der Risikopatienten so zu ändern, dass sie die kumulativen Ereignisse zusammenfasst, d. h. die Anzahl der Patienten, bei denen bis einschließlich des dargestellten Tages ein Ereignis aufgetreten ist (26, 21 bzw. 8 Patienten in der Hochdosis-, Niedrigdosis- bzw. Placebogruppe).
Figure 3. Kaplan-Meier plot of pruritis with intervals, tests, and cumulative eventsAbbildung 3. Kaplan-Meier-Diagramm des Juckreizes mit Intervallen, Tests und kumulativen Ereignissen
Die größte Herausforderung besteht natürlich darin, alle Ereignisse zu erfassen. Es werden ein Doppelpunktdiagramm (Abbildung 4) der kumulativen Anteile der Ereignisse und deren Differenzen sowie ein Diagramm der maximalen Differenz (Abbildung 5) erstellt. Das Doppelpunktdiagramm wird zum Zeitpunkt der minimalen Nachbeobachtungszeit über alle Ereignisse hinweg erstellt, sodass alle Behandlungsziele konsistent verglichen werden können. In diesem Beispiel beträgt diese Nachbeobachtungszeit 197 Tage. Die in Abbildung 4 dargestellten kumulativen Anteile wurden zu diesem Zeitpunkt berechnet, wobei Pruritus die größten Unterschiede zu Placebo aufweist. Warum wird nun ein Doppelpunktdiagramm und nicht das üblichere Punktwalddiagramm verwendet, das für Risikoberichte zu unerwünschten Ereignissen oder Wiederauftreten unerwünschter Ereignisse berechnet wird? Dies liegt an der Berechnung der Konfidenzintervalle (KI) für jede Kaplan-Meier-Kurve. Diese basieren auf einer Transformation der Kurve, um sicherzustellen, dass die KIs strikt nicht-negativ sind (wie es bei Anteilen tendenziell der Fall ist). Es gibt keine einfache Möglichkeit, dieses Intervall auf Basis der Kaplan-Meier-Schätzung zu berechnen. Anstatt diese Anteile in einer KI-Formel auf Basis von Normalapproximationen zu verwenden (was nicht mit dem Kaplan-Meier-Diagramm übereinstimmen würde), habe ich die KIs im rechten Teilbild vollständig weggelassen. Dargestellt sind die Schätzwerte der Differenzen der kumulativen Wahrscheinlichkeiten zwischen den aktiven Dosen und Placebo (die Kontrollgruppe kann vom Benutzer geändert werden).
Figure 4. Double-dot plot of the cumulative proportion of events at minimum treatment follow-upAbbildung 4. Doppelpunktdiagramm des kumulativen Anteils der Ereignisse bei minimaler Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung
Figure 5. Max difference plot of the cumulative proportion of eventsAbbildung 5. Diagramm der maximalen Differenz des kumulativen Anteils der Ereignisse
Ähnlich wie bei den Nachteilen der Verwendung eines einzelnen Messzeitpunkts zur Bestimmung der Bedeutung eines Ereignisses, zeigt Abbildung 5 die maximale Differenz der Kaplan-Meier-Kurven zwischen den verfügbaren Behandlungen. Die Grafik beschränkt sich auf Kurven, bei denen die maximale Differenz mindestens einmal 10 % betrug. Dadurch beschränkt sich das Screening auf sieben verschiedene unerwünschte Ereignisse (TEAEs), wobei Juckreiz das größte Risiko im Zeitverlauf aufweist (obwohl auch Juckreiz an der Applikationsstelle in den ersten 100 Tagen deutliche Unterschiede zeigt und erst am Ende gegenüber Juckreiz an Bedeutung verliert).
Die Analyse einzelner Ereignisse mithilfe von PTs ist zwar hilfreich, jedoch können durch die Option „Ereignisse ausblenden“ und den Filter für unerwünschte Ereignisse zusätzliche Analysen durchgeführt werden, um Ereignisgruppen anhand spezifischer Merkmale zu betrachten. Ein Klick auf „Ereignisse ausblenden“ erzeugt eine TTE-Analyse bis zum ersten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis (TEAE) jeglicher Art (Abbildung 6). Angesichts der überwiegenden Anzahl gestrichelter Verlaufslinien verbleiben die meisten Patienten, bei denen ein erstes unerwünschtes Ereignis auftritt, tendenziell in der Studie. Die rechte Abbildung zeigt, dass viele unerwünschte Ereignisse zu Beginn der Studie sowohl bei Patienten mit hoher als auch mit niedriger Dosierung auftreten, was möglicherweise auf Verträglichkeitsprobleme hindeutet.
Figure 6. Event plots by patient and treatment for all TEAEsAbbildung 6. Ereignisdiagramme nach Patient und Behandlung für alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse
Abbildung 7 zeigt ein Kaplan-Meier aller behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs). Bis Tag 60 haben 93 %, 85 % bzw. 62 % der Patienten mindestens ein TEAE erlitten. Diese gruppierte Analyse ist äußerst informativ und kann auch für andere aussagekräftige TTE-Analysen genutzt werden.
- Mäßige und schwere behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse.
- TEAEs mit signifikantem Zusammenhang zum untersuchten Arzneimittel.
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs).
Figure 7. Kaplan-Meier plot of all TEAEsAbbildung 7. Kaplan-Meier-Diagramm aller TEAEs
Medizinische Anfragen (SMQs und OCMQs) stellen eine zusätzliche Art von „gruppierten Ereignissen“ dar, die die Vielzahl bevorzugter Begriffe in eine überschaubarere Menge von Begriffen zusammenfassen, welche medizinische Konzepte repräsentieren. Wie in Abbildung 4 und 5 dargestellt, werden beispielsweise „Juckreiz“ und „Juckreiz an der Applikationsstelle“ als separate Ereignisse analysiert. Zwei weitere Begriffe mit „Juckreiz“ existieren unter den TEAEs: „Augenjuckreiz“ und „generalisierter Juckreiz“. Medizinische Anfragen (MQ) gruppieren verwandte PTs zu MQ-Begriffen. Analysen von TTE für MQs können mit „Zeit bis zum Ereignis bei medizinischer Anfrage“ (Abbildung 8) durchgeführt werden. Benutzer können den Anfragetyp, die Version, den Umfang und die zu berücksichtigenden PTs für die Analyse festlegen.
Figure 8. Medical Query Time to Event dialogAbbildung 8. Dialog „Zeit bis zum Ereignis bei medizinischen Abfragen“
Wenig überraschend zeigt eine Analyse eng gefasster OCMQs, dass die Pruritus-MQ die größten Unterschiede zwischen den aktiven Dosen und Placebo aufweist: Fast 75 % der Patienten in der Hochdosisgruppe litten bis zum Ende der Nachbeobachtung unter mindestens einer Pruritus-MQ. Dies ist fast doppelt so hoch wie die 40 %-Rate in der TTE-Analyse der Pruritus-PT in Abbildung 3!
Figure 9. Kaplan-Meier plot of OCMQ pruritis (narrow scope)Abbildung 9. Kaplan-Meier-Diagramm der OCMQ-Pruritusentzündung (enger Umfang)
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass JMP Clinical folgende Hauptanalysen enthält:
- Inzidenz (ignoriert Zeit und Mehrfachereignisse).
- Zeit bis zum Ereignis (berücksichtigt die Zeit, ignoriert aber nachfolgende Ereignisse nach dem ersten).
- Wiederkehr (berücksichtigt die Zeit und alle Ereignisse).
Diese Analysen werden sowohl für unerwünschte Ereignisse (UE) als auch für medizinische Abfragen (MQ) mit der Veröffentlichung von JMP Clinical 20 im Jahr 2027 abgeschlossen sein – dann wird auch die Funktion „Wiederkehrende medizinische Abfragen“ verfügbar sein. Ähnlich wie bei UE gibt es keinen Grund, die Analyse von MQ auf das erste Auftreten zu beschränken. Dies wird Thema eines zukünftigen Blogbeitrags sein!
