Dans le cadre des essais cliniques de développement de dispositifs médicaux, les analyses par défaut des événements indésirables (EI) consistent généralement en des analyses d'incidence pour chaque terme préférentiel (TP), organisés par classe de systèmes d'organes (CSO). Par exemple, si un patient présente une ou plusieurs céphalées, l'événement est considéré comme un « succès » (= 1). À l'inverse, les patients ne présentant aucune céphalée sont considérés comme des échecs (= 0). Le nombre de patients ayant présenté une ou plusieurs céphalées est comptabilisé pour chaque bras de traitement, et la proportion (ou le rapport de cotes ou le rapport de risques) de patients ayant présenté une céphalée est comparée entre les bras de traitement. Cette analyse présente une limite importante : le moment d'apparition de ces événements est totalement ignoré.
Pour une analyse plus informative, on peut utiliser des analyses non paramétriques de Kaplan-Meier (KM) afin d'étudier le délai jusqu'à la survenue du premier événement, en excluant les patients n'ayant présenté aucun événement à la fin d'un suivi correctement défini. Ces analyses de délai d'apparition de l'événement (DAE) sont relativement simples, mais sont probablement peu utilisées en pratique en raison du nombre important de visualisations de données nécessaires à leur interprétation. Je pense que cette charge de travail liée à la visualisation des données est une des principales raisons pour lesquelles les analyses de récidive ne sont pas non plus réalisées régulièrement (comme je l'évoque ici et ici ).
Dans JMP Clinical 19.2, le rapport « Délai d’apparition des événements indésirables » (TTE) a été révisé. Au lieu d’une analyse prenant en compte le délai avant l’arrêt de l’étude en raison d’un événement indésirable, il inclut désormais une analyse comparable au rapport sur les risques d’événements indésirables ou à celui sur la récurrence des événements indésirables, qui analyse chaque groupe cible individuellement. Un rapport complémentaire pour les requêtes médicales, incluant les requêtes MedDRA standardisées (SMQ) et les requêtes médicales personnalisées de l’Office of New Drug (OCMQ), a également été produit : « Délai d’apparition des événements indésirables » .
Dans les exemples qui suivent, nous nous concentrons sur les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIAT) survenus lors d'un essai clinique mené auprès de patients atteints de la maladie d'Alzheimer probable, d'intensité légère à modérée. Pour rappel, cet essai a duré 26 semaines et a inclus 254 patients randomisés dans l'un des trois groupes de traitement : xanoméline à forte ou faible dose, ou placebo. Au total, 242 termes préférentiels (TP) différents ont été observés au cours de l'étude, dont 230 parmi les EIAT. 1 126 EIAT ont été recensés, ce qui indique une certaine récurrence des TP chez un même patient au fil du temps.
Notre principal intérêt porte sur les événements indésirables liés au traitement (EILT) de type prurit (démangeaisons). Commençons par l'analyse du délai d' apparition des événements indésirables. La figure 1 présente les graphiques d'événements par patient (à gauche) et par bras de traitement (à droite). Les marqueurs indiquent le moment de la première apparition de prurit chez chaque patient. Tout suivi survenant après cet événement est représenté par une ligne pointillée, soulignant ainsi la durée écoulée depuis le premier événement et permettant à l'analyste de déterminer si les patients poursuivent l'essai ou s'ils l'abandonnent. Les deux graphiques montrent que la majorité des premiers événements surviennent dans les 100 premiers jours, plusieurs patients du groupe à forte dose présentant des épisodes de démangeaisons presque immédiatement après le début du traitement.
Figure 1. Event plots by patient and treatment for pruritis TEAEsFigure 1. Graphiques des événements par patient et par traitement pour le prurit (TEAE)
Figure 2. Kaplan-Meier plot of pruritis TEAEsFigure 2. Courbe de Kaplan-Meier des événements indésirables liés au prurit
La figure 2 présente une version du graphique de Kaplan-Meier (KM) illustrant les événements indésirables liés au prurit. L'axe des ordonnées commence à 0, ce qui signifie qu'aucun patient ne présente initialement d'événement indésirable de type prurit. Au jour 200, près de 40 %, 29 % et 11 % des patients des groupes à forte dose, à faible dose et placebo, respectivement, ont présenté au moins un épisode de prurit. Le tableau du temps à risque (ajustable) indique le nombre de patients encore susceptibles de présenter un événement de prurit ou une censure des données. Le graphique de Kaplan-Meier (figure 3) peut être modifié par l'utilisateur afin d'inclure des intervalles de confiance (ponctuels et/ou simultanés), des détails sur les résultats des tests du log-rank et de Wilcoxon, ou de modifier le tableau du nombre de patients à risque pour résumer les événements cumulés, c'est-à-dire le nombre de patients ayant présenté un événement jusqu'au jour résumé inclus (26, 21 et 8 patients pour les groupes à forte dose, à faible dose et placebo, respectivement).
Figure 3. Kaplan-Meier plot of pruritis with intervals, tests, and cumulative eventsFigure 3. Courbe de Kaplan-Meier du prurit avec intervalles, tests et événements cumulatifs
Bien entendu, le principal défi consiste à réaliser un dépistage sur l'ensemble des événements. Un graphique à points doubles (figure 4) représentant les proportions cumulées d'événements et les différences entre ces proportions, ainsi qu'un graphique des différences maximales (figure 5), sont produits. Le graphique à points doubles est établi à la durée minimale de suivi du traitement observée pour l'ensemble des événements, afin de pouvoir comparer de manière cohérente tous les traitements sur une période unique. Dans cet exemple, cette durée de suivi est de 197 jours, ce qui signifie que les proportions cumulées présentées dans la figure 4 sont calculées à ce moment-là, le prurit présentant les différences les plus importantes par rapport au placebo. Pourquoi un graphique à points doubles et non le graphique en forêt de points plus classique, calculé pour le rapport sur les risques liés aux événements indésirables ou la récurrence des événements indésirables ? Cela s'explique par la manière dont les intervalles de confiance (IC) sont calculés pour chaque courbe de Kaplan-Meier, à partir d'une transformation de la courbe visant à garantir que les IC soient strictement non négatifs (comme c'est généralement le cas pour les proportions). Il n'existe tout simplement pas de calcul direct pour déterminer cet intervalle à partir de l'estimation de Kaplan-Meier. Plutôt que d'utiliser ces proportions dans une formule d'intervalle de confiance basée sur des approximations normales (ce qui ne correspondrait pas au graphique de Kaplan-Meier), j'ai omis tout intervalle de confiance dans le panneau de droite. Sont présentées les estimations des différences de probabilités cumulées entre les doses actives et le placebo (l'utilisateur peut modifier le groupe témoin).
Figure 4. Double-dot plot of the cumulative proportion of events at minimum treatment follow-upFigure 4. Diagramme à double point de la proportion cumulative d'événements au suivi minimal du traitement
Figure 5. Max difference plot of the cumulative proportion of eventsFigure 5. Graphique de la différence maximale de la proportion cumulée d'événements
Cependant, à l'instar des inconvénients liés à la récurrence d'un événement lorsqu'on se base sur un seul point temporel pour en déterminer l'importance, la figure 5 illustre la différence maximale entre les courbes de Kaplan-Meier des traitements disponibles. Le graphique est restreint aux courbes pour lesquelles la différence maximale entre elles a atteint au moins 10 % au moins une fois. Ceci limite l'analyse à sept événements indésirables liés au traitement (EILT) différents, le prurit présentant le risque le plus élevé au fil du temps (bien que le prurit au site d'application présente également des différences notables au cours des 100 premiers jours, avant de devenir plus important que le prurit au site d'application en fin de traitement).
Bien que l'analyse des événements individuels à l'aide des PT soit utile, des analyses complémentaires peuvent être réalisées pour étudier des groupes d'événements en fonction de caractéristiques spécifiques grâce à l'option « Regrouper les événements » et au filtre « Événements indésirables » . Cliquer sur « Regrouper les événements » génère une analyse TTE jusqu'au premier EI lié au traitement (EILT) de toute nature (Figure 6). Compte tenu de la forte prédominance des lignes de suivi en pointillés, la plupart des patients présentant leur premier EI ont tendance à rester dans l'essai. Le panneau de droite montre que de nombreux EI surviennent chez les patients recevant des doses élevées et faibles au début de l'essai, ce qui pourrait indiquer des problèmes de tolérance.
Figure 6. Event plots by patient and treatment for all TEAEsFigure 6. Graphiques des événements par patient et par traitement pour tous les EIE
La figure 7 présente un diagramme de Kaplan-Meier de tous les événements indésirables liés au traitement (EILT). Au jour 60, 93 %, 85 % et 62 % des patients ont présenté au moins un EILT. Cette analyse groupée est extrêmement instructive et peut être utilisée pour produire des analyses TTE informatives par d'autres moyens.
- Événements indésirables liés au traitement (EILT) modérés et graves.
- Événements indésirables liés au traitement (EILT) présentant des liens notables avec le médicament étudié.
- Événements indésirables graves (EIG).
Figure 7. Kaplan-Meier plot of all TEAEsFigure 7. Courbe de Kaplan-Meier de tous les TEAE
Les requêtes médicales (SMQ et OCMQ) constituent un type supplémentaire d’« événements groupés » visant à simplifier le grand nombre de termes préférentiels en un ensemble plus gérable de termes représentant des concepts médicaux. Comme illustré dans les figures 4 et 5, par exemple, « prurit » et « prurit au site d’application » sont analysés comme des événements distincts. Deux autres termes contenant « prurit » figurent parmi les EIG : « prurit oculaire » et « prurit généralisé ». Les requêtes médicales (MQ) regroupent les TP apparentés en termes MQ. L’analyse du TTE pour les MQ peut être réalisée à l’aide de Délai d’attente pour l’événement (question médicale) (figure 8). Les utilisateurs peuvent spécifier le type de requête, sa version, son périmètre et les TP à prendre en compte lors de l’analyse.
Figure 8. Medical Query Time to Event dialogFigure 8. Boîte de dialogue « Délai avant l’événement » pour les requêtes médicales
Sans surprise, l'analyse des OCMQ à portée limitée révèle que le critère d'évaluation principal (QEP) relatif au prurit présente les différences les plus marquées entre les doses actives et le placebo : près de 75 % des patients ayant reçu une dose élevée ont présenté au moins un QEP relatif au prurit à la fin du suivi. Ce taux est presque le double de celui de 40 % observé lors de l'analyse TTE du critère d'évaluation principal (CEP) relatif au prurit (figure 3) !
Figure 9. Kaplan-Meier plot of OCMQ pruritis (narrow scope)Figure 9. Courbe de Kaplan-Meier du prurit OCMQ (portée étroite)
En résumé, JMP Clinical propose les principales analyses suivantes :
- Incidence (ne tient pas compte du temps et des événements multiples).
- Délai avant l'événement (prend en compte le temps, mais ignore les événements ultérieurs au-delà du premier).
- Récurrence (prend en compte le temps et tous les événements).
Ces analyses seront complètes pour les événements indésirables (EI) et les requêtes médicales (RM) avec la sortie de JMP Clinical 20 en 2027, date à laquelle la récurrence des requêtes médicales sera disponible. Comme pour les EI, il n'y a aucune raison de limiter l'analyse des RM à leur première occurrence. Ce sujet fera l'objet d'un prochain article de blog !
