治療暴露數據是臨床試驗中收集的最重要資訊之一，儘管它對大多數人來說可能並不明顯。療效終點自然是關注的焦點，因為它們決定新的醫療產品是否能最終上市，滿足尚未滿足的醫療需求。然而，有效的藥物也必須安全且耐受性良好，過去有許多治療方案因安全風險增加而被撤出市場。過去，安全性終點的分析並未受到太多重視。然而，在過去的25年中，在藥物研發和上市的整個生命週期中，安全性和耐受性終點的分析和報告方面取得了顯著進展。
這就引出了對治療暴露和治療依從性概念的分析。治療依從性回答了這樣一個問題：「參與臨床試驗的患者是否按照方案要求接受治療？」這是一個看似簡單卻意義重大的問題：
- 假設治療有效，若患者未能依醫囑服藥，則無法獲得最大療效。對於本研究設計的終點指標而言，這可能在兩個方面造成問題。首先，治療效果會低於預期，導致主要終點指標的統計效力降低。其次，疾病控制不佳會導致療效反應更加不穩定，進而進一步降低統計效力。這種統計效力降低的潛在後果是，有效的治療方法可能無法惠及廣大患者。
- 假設某種療法是「安全的」（因為沒有任何療法是真正無風險的），那麼患者若不按醫囑服藥，可能會因病情控制不佳而面臨更高的安全風險。然而，如果某種療法確實存在一些安全性和耐受性問題，那麼患者依從性差可能會掩蓋這些風險，從而導致市場上出現不安全的療法，或者即使療法本身安全，但劑量卻不安全。
鑑於安全性和有效性的評估結果直接取決於病人是否實際服用藥物，為什麼暴露量分析的範圍往往如此有限？很多時候，一份臨床研究報告只包含一張表格。
需要考慮以下幾個方面：
- 數據量。每日治療都會為患者接受監測的每一天產生一個數據點，對於慢性病而言，這可能會產生數百筆記錄。對於需要每日多次給藥的治療，情況會更加複雜，需要管理的數據量也更大。再加上傳統治療記錄方法的資料輸入滯後，患者依從性差的問題可能會在相當長的時間內無法被關注。
- 工具。用於儲存和清理這些數據的系統通常無法提供有用的分析和報告。
- 測量方法。許多傳統的藥物管理方法依賴患者，例如透過書面日記或在研究訪視期間將未使用的藥物帶回診所。這些方法通常不夠準確。雖然新型電子方法可以利用即時數據來更好地了解治療依從性，但這些方法尚未廣泛應用。然而，許多此類方法並不能保證患者確實服用了藥物！確保患者按時服藥的唯一方法是：
- 藥物動力學是測量血液或其他組織中藥物濃度的方法。這種方法對患者來說負擔沉重、昂貴，並且可能導致不良反應。
- 有些應用程式可以直觀地記錄患者接受治療的過程。這些應用程式雖然有用，但對於需要頻繁用藥的患者或某些特定患者群體來說，可能會造成負擔。
- 診所內治療，這是靜脈注射治療常見的做法，但給藥頻率不高。
- 可隨時間緩慢釋放藥物的植入物。
然而，新技術能夠確認患者對治療的依從性，從而最大限度地減輕患者的負擔。
目前，暴露/依從性數據尚不完善。儘管存在這些缺陷，但仍可進行多種分析，以便更好地了解患者接受研究治療的情況。在研究完成之前，了解患者的暴露情況可使申辦者有機會：
- 對個別患者進行幹預，以提高其依從性。
- 幹預存在問題的臨床場所，以提高依從性。
- 評估依從性差的影響及其與下列因素的關係或時間安排：
- 不良事件。
- 住院人數。
- 協議偏差。
- 關鍵研究終點。
- 制定考慮患者依從性的分析方法。
- 評估依從性差的影響，以改善監測措施或未來的臨床試驗設計。
JMP臨床 19.1可藉助其全新改版的暴露總結報告為申辦方提供協助。主要改進包括能夠處理每位患者的多種治療方案和多個治療週期，並計算眾多指標，例如：
- 暴露持續時間（包括首次給藥和最後一次給藥之間的治療間隔）。
- 治療總劑量。
- 暴露期間的平均每日劑量。
- 接受治療的天數頻率（消除首次用藥和最後一次用藥之間的治療間隔）。
- 接受治療天數佔總天數的百分比。
- 治療期間的平均每日劑量。
- 治療缺口發生頻率。
- 治療間隔持續時間。
進一步的改進是使用游泳圖總結治療暴露情況，以探索各治療組的顯著趨勢，並能夠更詳細地了解個別患者的情況。
在本篇部落格文章中，我們將使用疑似輕度至中度阿茲海默症患者的數據來闡述相關方法。 CDISC 試驗研究納入了 254 名患者，他們被隨機分配到三種治療方案之一（高劑量 Xanomeline、低劑量 Xanomeline 或安慰劑），治療週期為 26 週。然而，為了更清晰地說明治療方面的不足，我們也將使用尼卡地平研究的數據。
圖 1 使用 Kaplan-Meier 存活曲線圖總結了暴露持續時間。圖底部的「風險時間」表格顯示了尚未完成治療的患者人數。此表格可根據使用者定義的時間間隔進行自定義，並且可以修改以顯示累計事件數，在本例中，累計事件數是指截至特定日期完成治療的患者人數。
Figure 1. Kaplan-Meier plot of duration of exposure圖 1. 暴露時間的 Kaplan-Meier 圖
圖 1 清晰地表明，與活性劑量組相比，安慰劑組患者完成治療的可能性更高，這提示該藥物可能存在耐受性問題。暴露持續時間以及上述其他指標可使用箱型圖進行進一步分析，以顯示關鍵的總和統計資料並突顯潛在的異常值（圖 2）。具體的數值細節匯總在對應的表格中（圖 3）。
Figure 2. Box-violin plots of duration of exposure圖 2. 暴露持續時間的箱型圖
Figure 3. Summary statistics of duration of exposure圖 3. 暴露持續時間的總統計數據
圖 4 和圖 5 分別以圖形和表格形式顯示了根據使用者定義的個體和累積類別達到暴露里程碑的患者的頻率和百分比。
Figure 4. Bar chart of cumulative categories for duration of exposure圖 4. 暴露持續時間累積類別長條圖
Figure 5. Table of individual and cumulative categories for duration of exposure圖 5. 暴露時間的個體和累積類別表
或許最重要的是，泳道圖（圖 6）能夠清楚展現各治療組的顯著趨勢，並有助於更深入地了解個別患者的情況。圖 6 展示了患者的治療歷程，並按追蹤時間對患者進行排序。此圖清晰地表明，高劑量組患者在研究開始時服用低劑量沙諾美林（54 mg），並在試驗開始約兩週後轉為高劑量（81 mg）。對於那些堅持完成研究的高劑量組患者，他們在約 24 週時再次轉回低劑量，以完成最後兩週的治療。值得注意的是，這些治療方案的調整存在個別差異，尤其是在後期的治療方案轉換方面。這些資訊無疑可用於優化未來試驗中關鍵訪視的安排，以確保高劑量組患者能夠達到理想的 22 週 81 mg 給藥方案。
圖 6. 治療暴露的游泳者圖
Figure 6. Swimmer plot of treatment exposure圖 6. 治療暴露的游泳者圖
幸運的是，對於 CDISC 試驗研究而言（儘管對我們的討論來說不幸的是），數據中不存在治療缺口，因此無法突出顯示帶註釋的游泳者圖特徵。為了方便說明，我們需要暫時切換到JMP 床自備的尼卡地平資料。
但我們不妨花點時間討論一下「治療空檔期」這個術語的含義。對於每日服藥的治療，人們通常會用「治療中斷」來指未服藥的時間段。我們期望患者每天服藥，如果某天（或多天）沒有服藥，則這種持續用藥就被「中斷」了。然而，對於服藥頻率較低的治療，例如每週或每月一次，將兩次服藥之間的空檔期稱為「中斷」有點誤導。因此，《JMP Clinical》雜誌使用更通用的術語「治療空檔期」。一般來說，
- JMP Clinical 確定每次治療中，從第一次用藥到最後一次用藥之間，每天服用的總劑量。
- 在首次給藥和末次給藥之間任何未接受治療的日子都被視為「治療空檔期」。計算每次治療中治療空檔期的頻率和持續時間，併計算以下總結統計：
- 治療中斷的頻率。
- 最短治療間隔時間，即每位患者的最短間隔時間。
- 治療間隔中位數，即每位患者的平均間隔時間。
- 最大治療間隔時間，即每位患者的最大間隔時間。
這些變數有圖表（如圖 2 所示）和總結統計資訊（如圖 3 所示）。
儘管在諸如圖 6 之類的泳道圖中可以看到治療間斷，但在帶有註釋的泳道圖視圖中，這些間斷會更加明顯。當泳道圖篩選至 50 名或更少患者時，附註釋的泳道圖視圖就會啟動（圖 7）。圖 7 總結了 14 名尼卡地平組患者和 4 名安慰劑組患者的治療暴露情況，這些患者至少存在一次治療間斷（其中一名安慰劑組患者存在兩次治療間斷）。尼卡地平組和安慰劑組的最大治療間斷分別為 7 天和 3 天。
但這些註解是什麼意思呢？圖 7 中的標記表示劑量變化，這在特定治療方案中劑量數量可能差異很大的情況下非常有用。實際上，泳道圖最多只能表示三種不同治療方案的三種劑量。如果治療方案過多（四種或更多）或劑量過多，則使用顏色有效傳達治療或劑量變化的能力會變得過於複雜。在本試驗中，治療採用靜脈注射，因此更換輸液袋的延遲可能會影響患者每天接受的劑量。將滑鼠懸停在每個符號上即可查看該劑量。為了更普遍地解讀下圖，這 18 名患者至少存在一次治療中斷，每次出現標記時，劑量都會改變。
Figure 7. Annotated swimmer plot of treatment exposure圖 7. 治療暴露的註釋游泳者圖
未來版本的JMP 臨床將允許添加更多註釋，以便使用者更好地了解治療或劑量變化及其時間安排的影響：
- 不良事件。
- 住院人數。
- 協議偏差。
- 研究訪視，以了解與主要和次要療效終點資料相關的劑量問題。
例如，圖 8 顯示了 CDISC 試驗研究中三名發生嚴重不良事件 (SAE) 的患者的不良事件 (AE) 資料標註的游泳者圖。對於第一名和第三名患者，治療在發生 SAE 時終止；而第二名患者在第 14 天左右開始服用高劑量沙諾美林時出現了疲勞和噁心等不良事件。
Figure 8. AE annotated swimmer plot of treatment exposure圖 8. AE 註記的治療暴露游泳者圖
最後還有一點很重要。請注意，治療間隔的定義並未考慮患者在治療階段完成前提前終止治療的情況。由於監管機構要求申辦者即使患者停止服用研究藥物也應繼續參與研究，因此這種現象現在更為常見。總結治療中斷的時間段需要使用CDISC變數來表示研究階段的開始和結束日期，但這些變數通常沒有提供（每個階段的治療開始和結束日期總是會提供的）。例如，圖9在圖6的基礎上添加了紅線，以突出顯示患者繼續參與臨床試驗但未服用藥物的時間段。這條紅線與「治療間隔」是不同的概念，「治療間隔」是指首次給藥和最後一次給藥之間的時間段。定期取得階段的開始和結束日期（ADSL.APxxSDT/M和ADSL.APxxEDT/M）將有助於更輕鬆地定義此中斷時間段。如圖9所示，許多患者可能在未接受任何治療的情況下繼續參與臨床試驗。
Figure 9. Swimmer plot illustrating treatment discontinuation while remaining on study圖 9. 游泳者圖，說明在研究期間停止治療的情況
圖 9 中的白色空白區域是什麼？這是 JMP Clinical 早期嘗試製作的泳道圖。它顯示了即使每天服用藥物且劑量不變，單獨的給藥記錄也會造成治療間斷的假象。雖然這些空白區域可以顯示所有治療組試劑盒更換的差異（由於實際劑量的變化，圖 6 中高劑量組的空白區域仍然可見），但 JMP Clinical 目前會移除這些偽影，以免與真正的治療間斷混淆。
