Los datos sobre la exposición al tratamiento representan una de las informaciones más importantes que se recopilan en los ensayos clínicos, aunque puede que no sean evidentes para la mayoría de nosotros. No es sorprendente que los criterios de valoración de eficacia sean de vital importancia, ya que determinan si un nuevo producto médico llegará algún día al mercado para abordar una necesidad médica insatisfecha. Sin embargo, los fármacos eficaces también deben ser seguros y tolerables, y existen numerosos ejemplos de tratamientos retirados del mercado debido a la creciente evidencia de un elevado riesgo de seguridad. Hubo un tiempo en que el análisis de los criterios de valoración de seguridad no recibía mucha atención. Sin embargo, en los últimos 25 años, se ha avanzado considerablemente en la mejora del análisis y la notificación de los criterios de valoración de seguridad y tolerabilidad a lo largo del ciclo de desarrollo y comercialización.
Esto nos lleva al análisis de la exposición al tratamiento y al concepto de adherencia al mismo. La adherencia al tratamiento responde a la pregunta: "¿Los pacientes inscritos en ensayos clínicos toman sus tratamientos según lo exige el protocolo?". Es una pregunta sencilla con importantes implicaciones:
- Suponiendo que el tratamiento sea eficaz, no tomarlo según lo prescrito significa que los pacientes no obtendrán el máximo beneficio posible. Para los criterios de valoración utilizados para diseñar el estudio, esto puede ser particularmente problemático por dos razones. En primer lugar, el efecto del tratamiento será menor de lo que podría haber sido de otro modo, lo que resulta en una pérdida de potencia para el criterio de valoración principal. En segundo lugar, el control inadecuado de la enfermedad puede provocar respuestas más variables, lo que a su vez resulta en una mayor pérdida de potencia. El resultado potencial de esta pérdida de potencia es que un tratamiento eficaz podría no llegar a los pacientes en el mercado.
- Suponiendo que el tratamiento sea seguro (ya que ningún tratamiento está realmente exento de riesgos), no tomarlo según lo prescrito implica que los pacientes pueden experimentar un mayor riesgo de seguridad debido a una enfermedad no controlada. Sin embargo, si un tratamiento presenta problemas de seguridad y tolerabilidad, la mala adherencia puede enmascarar este riesgo, lo que podría llevar a la comercialización de un tratamiento inseguro o de dosis inseguras de un tratamiento que, por lo demás, es seguro.
Dado que las respuestas sobre seguridad y eficacia están directamente relacionadas con si los pacientes toman o no el medicamento, ¿por qué los análisis de exposición suelen tener un alcance tan limitado? A menudo, una sola tabla es suficiente para elaborar un informe de estudio clínico.
Hay una serie de consideraciones a tener en cuenta:
- Volumen. Los tratamientos diarios generan un punto de datos para cada día que el paciente está bajo investigación, lo que, en el caso de las enfermedades crónicas, puede generar cientos de registros. Esto se agrava aún más con los tratamientos que requieren múltiples dosis al día, lo que genera aún más datos que gestionar. Sumado al retraso en la entrada de datos de los métodos tradicionales de rendición de cuentas del tratamiento, la mala adherencia puede pasar desapercibida durante un período considerable.
- Herramientas. Los sistemas utilizados para almacenar y limpiar estos datos a menudo son incapaces de proporcionar análisis e informes útiles.
- Mediciones. Muchos métodos tradicionales para la rendición de cuentas de medicamentos dependen del paciente, ya sea mediante diarios escritos o trayendo la medicación no utilizada a la clínica durante las visitas de estudio. Estos métodos suelen ser inexactos. Se pueden utilizar métodos electrónicos más recientes para comprender mejor la rendición de cuentas del tratamiento con datos en tiempo real, aunque su uso aún no está generalizado. Sin embargo, muchos de estos métodos no garantizan que el paciente realmente haya tomado su tratamiento. La única manera de garantizar que los pacientes estén tomando el tratamiento es mediante:
- Farmacocinética para medir las concentraciones de fármacos en sangre u otros tejidos. Este enfoque es complejo para el paciente, costoso y puede provocar efectos adversos.
- Aplicaciones que registran visualmente al paciente mientras recibe su tratamiento. Estas aplicaciones son útiles, pero pueden resultar engorrosas para dosis frecuentes o para ciertos grupos de pacientes.
- Tratamientos en clínica, que suele ser una práctica habitual para tratamientos intravenosos con dosificaciones poco frecuentes.
- Implantes que liberan el medicamento lentamente con el tiempo.
Sin embargo, las tecnologías más nuevas permiten confirmar la adherencia del paciente al tratamiento, lo que minimiza la carga para el paciente.
Los datos de exposición/adherencia son actualmente imperfectos. A pesar de estas imperfecciones, existen diversos análisis que pueden realizarse para comprender mejor la exposición de los pacientes a los tratamientos del estudio. Antes de la finalización del estudio, comprender la exposición de los pacientes ofrece a los patrocinadores la oportunidad de:
- Intervenir con pacientes individuales para mejorar la adherencia.
- Intervenir en sitios clínicos problemáticos para mejorar la adherencia.
- Evaluar las implicaciones de una mala adherencia y su relación o momento con respecto a:
- Eventos adversos.
- Hospitalizaciones.
- Desviaciones del protocolo.
- Criterios de valoración clave del estudio.
- Desarrollar análisis que consideren la adherencia del paciente.
- Evaluar las implicaciones de una mala adherencia para perfeccionar las prácticas de seguimiento o los diseños de futuros ensayos clínicos.
JMP Clínico 19.1 puede ayudar a los patrocinadores con su informe de Resumen de Exposición recientemente renovado. Las mejoras clave incluyen la capacidad de gestionar múltiples tratamientos por paciente y múltiples períodos de tratamiento, así como el cálculo de numerosas métricas, entre ellas:
- Duración de la exposición (incluye los intervalos de tratamiento entre la primera y la última dosis).
- Dosis total de tratamiento.
- Dosis diaria promedio durante la duración de la exposición.
- Frecuencia de días que recibe tratamiento (elimina los espacios entre la primera y la última dosis).
- Porcentaje de duración de días recibiendo tratamiento.
- Dosis diaria promedio a lo largo de los días de tratamiento.
- Frecuencia de brechas de tratamiento.
- Duración de los intervalos de tratamiento.
Una mejora adicional resume la exposición al tratamiento utilizando un gráfico de nadador para explorar tendencias notables por grupo de tratamiento con la capacidad de obtener información más detallada sobre pacientes individuales.
A lo largo de esta entrada del blog, ilustramos metodologías utilizando datos de pacientes con probable enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. El estudio piloto CDISC incluye datos de 254 pacientes aleatorizados a uno de tres tratamientos (Xanomelina en dosis alta, Xanomelina en dosis baja o placebo) durante un período de tratamiento de 26 semanas. Sin embargo, para aclarar la importancia de las brechas en el tratamiento, se utilizarán datos del estudio con nicardipina.
La Figura 1 resume la duración de la exposición mediante un gráfico de Kaplan-Meier. La tabla de Tiempo en Riesgo, en la parte inferior del gráfico, indica el número de pacientes que aún no han completado su tratamiento. Esta tabla se puede personalizar según un intervalo definido por el usuario y se puede modificar para presentar el número acumulado de eventos, que, en este caso, sería el número de personas que completaron su tratamiento en un día determinado.
Figure 1. Kaplan-Meier plot of duration of exposureFigura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de la duración de la exposición
La Figura 1 muestra claramente que los pacientes que recibieron placebo tuvieron mayor probabilidad de completar el tratamiento en comparación con las dosis activas, lo que sugiere un posible problema de tolerabilidad del fármaco. La duración de la exposición, así como las demás métricas mencionadas anteriormente, pueden analizarse con más detalle mediante gráficos de caja y violín para comunicar las estadísticas de resumen clave y destacar posibles valores atípicos (Figura 2). Los detalles numéricos se resumen en la tabla correspondiente (Figura 3).
Figure 2. Box-violin plots of duration of exposureFigura 2. Gráficos de caja y violín de la duración de la exposición
Figure 3. Summary statistics of duration of exposureFigura 3. Resumen estadístico de la duración de la exposición
Se proporciona una visualización de la frecuencia y el porcentaje de pacientes que alcanzan los hitos de exposición según categorías individuales y acumulativas definidas por el usuario en presentaciones gráficas (Figuras 4) y tabulares (Figura 5).
Figure 4. Bar chart of cumulative categories for duration of exposureFigura 4. Gráfico de barras de categorías acumuladas para la duración de la exposición
Figure 5. Table of individual and cumulative categories for duration of exposureFigura 5. Tabla de categorías individuales y acumuladas según la duración de la exposición
Quizás lo más importante es que un gráfico de nadador (Figura 6) proporciona información sobre las tendencias notables por grupo de tratamiento, lo que permite obtener información más detallada sobre cada paciente. La Figura 6 presenta la trayectoria del tratamiento del paciente, clasificándolo según la duración de su seguimiento. El gráfico demuestra claramente que los pacientes con dosis altas comenzaron el estudio con xanomelina en dosis bajas (54 mg) y cambiaron a la dosis alta (81 mg) aproximadamente a las dos semanas de iniciado el ensayo. Los pacientes con dosis altas que permanecieron en el estudio volvieron a la dosis baja aproximadamente a las 24 semanas para completar las dos últimas semanas de tratamiento. Cabe destacar la variabilidad presente en estos cambios de tratamiento, especialmente en el cambio posterior. Esta información puede utilizarse para mejorar la programación de estas visitas clave en futuros ensayos y garantizar que los pacientes con dosis altas alcancen las 22 semanas ideales de tratamiento con 81 mg.
Figura 6. Gráfico de exposición al tratamiento del nadador 
Figure 6. Swimmer plot of treatment exposure Figura 6. Gráfico de exposición al tratamiento del nadador
Afortunadamente para el estudio piloto del CDISC, aunque desafortunadamente para nuestra discusión, no existen lagunas de tratamiento en los datos que resalten la función del gráfico de nadador anotado. Para este ejemplo, tendremos que recurrir brevemente a los datos de nicardipina incluidos en el JMP Clínico .
Pero dediquemos un tiempo a analizar el significado del término "interrupción del tratamiento". Para los tratamientos diarios, un término más común para los periodos en los que no se toma el tratamiento es "interrupción del tratamiento". Se espera que el paciente tome el medicamento todos los días, y en un día (o varios días) en que no lo tome, este uso continuo se "interrumpe". Sin embargo, para los tratamientos que se toman con menos frecuencia, por ejemplo, semanal o mensualmente, llamar "interrupciones" a los intervalos entre dosis sucesivas es un poco engañoso. Por lo tanto, JMP Clinical utiliza el término más general "interrupción del tratamiento". En general,
- JMP Clinical determina la cantidad total de tratamiento tomado cada día entre la primera y la última dosis de cada tratamiento.
- Cualquier día entre la primera y la última dosis en el que no se toma el tratamiento se considera un "intervalo de tratamiento". La frecuencia y la duración de estos intervalos se calculan para cada tratamiento, y se calculan las siguientes estadísticas resumidas:
- La frecuencia de las brechas de tratamiento.
- Duración mínima del intervalo de tratamiento, es decir, la duración más corta del intervalo para cada paciente.
- Duración media del intervalo de tratamiento, es decir, la duración media del intervalo para cada paciente.
- Duración máxima del intervalo de tratamiento, es decir, la duración máxima del intervalo para cada paciente.
Hay gráficos (como la Figura 2) y estadísticas de resumen (como la Figura 3) disponibles para estas variables.
Aunque los intervalos de tratamiento son visibles en los gráficos de nadador, como la Figura 6, se hacen mucho más visibles en la vista anotada del gráfico de nadador, que se activa al filtrar el gráfico a 50 pacientes o menos (Figura 7). La Figura 7 resume la exposición al tratamiento de los 14 pacientes con nicardipina y los 4 pacientes con placebo que presentan al menos un intervalo de tratamiento (un paciente con placebo presenta dos intervalos). El intervalo máximo de tratamiento para nicardipina y placebo es de siete y tres días, respectivamente.
¿Qué son las anotaciones? La Figura 7 presenta marcadores que indican cambios en las dosis, útiles en situaciones donde el número de dosis puede variar considerablemente dentro de un tratamiento determinado. En la práctica, el gráfico de nadador indica un máximo de tres dosis para hasta tres tratamientos diferentes. Si hay demasiados tratamientos (cuatro o más) o demasiadas dosis, la capacidad de usar colores para comunicar eficazmente los cambios de tratamiento o dosis se vuelve demasiado compleja. En este ensayo, los tratamientos se administraron por vía intravenosa, por lo que los retrasos en el cambio de las bolsas intravenosas pueden afectar la dosis que reciben los pacientes en un día determinado. Al pasar el cursor sobre cada símbolo, se indica la dosis. Para una interpretación más general del gráfico a continuación, estos 18 pacientes tuvieron al menos una interrupción en el tratamiento, y las dosis cambiaron cada vez que aparece un marcador.
Figure 7. Annotated swimmer plot of treatment exposureFigura 7. Gráfico anotado del nadador sobre la exposición al tratamiento
Las futuras versiones de JMP Clínico permitirán anotaciones adicionales para que los usuarios puedan comprender mejor las implicaciones de los cambios de tratamiento o dosis y su sincronización en relación con:
- Eventos adversos.
- Hospitalizaciones.
- Desviaciones del protocolo.
- Visitas de estudio para comprender cuestiones de dosificación en relación con los datos de los principales criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios.
Por ejemplo, la Figura 8 muestra un gráfico de nadador con datos de eventos adversos (EA) de los tres pacientes que experimentaron eventos adversos graves (EAG) en el Estudio Piloto CDISC. En el primer y tercer paciente, el tratamiento se interrumpió en el momento en que se produjo un EAG, mientras que el segundo paciente experimentó EA de fatiga y náuseas al iniciar la dosis alta de xanomelina alrededor del día 14.
Figure 8. AE annotated swimmer plot of treatment exposureFigura 8. Gráfico de nadador anotado AE de exposición al tratamiento
Un último punto importante. Cabe destacar que la definición de intervalo de tratamiento no considera la situación en la que los pacientes finalizan su tratamiento antes de completar la fase de tratamiento. Este fenómeno es más común ahora que las agencias reguladoras exigen que los patrocinadores mantengan a los pacientes en el estudio incluso si suspenden la medicación. Resumir el periodo de interrupción de un tratamiento requiere variables CDISC que indiquen el inicio y el final de los periodos del estudio, que a menudo no se proporcionan (siempre se proporciona el inicio y el final de los tratamientos para cada periodo). Por ejemplo, la Figura 9 reproduce la Figura 6 con líneas rojas para resaltar el periodo en que los pacientes permanecieron en el ensayo clínico sin tomar el medicamento. Esta línea roja es un fenómeno distinto del "intervalo de tratamiento", que se define entre la primera y la última dosis. Acceder regularmente a las fechas de inicio y finalización del periodo (ADSL.APxxSDT/M y ADSL.APxxEDT/M) facilitará la definición de este periodo de interrupción. Como muestra la Figura 9, muchos pacientes pueden continuar participando en el ensayo clínico sin recibir ningún tratamiento.
Figure 9. Swimmer plot illustrating treatment discontinuation while remaining on studyFigura 9. Gráfico del nadador que ilustra la interrupción del tratamiento mientras permanece en el estudio.
¿Qué son los espacios en blanco en la Figura 9? Este fue un intento inicial de generar un gráfico de nadador para JMP Clinical. Ilustra cómo los registros de dosificación separados pueden crear la apariencia de espacios en blanco en el tratamiento, incluso cuando el tratamiento se administra a diario y la dosis no cambia. Si bien estos espacios en blanco pueden ser informativos para mostrar la variabilidad en los cambios de kit en todos los grupos de tratamiento (donde aún se pueden apreciar en la Figura 6 para el grupo de dosis alta debido al cambio en la dosis real), JMP Clinical actualmente elimina estos artefactos para que no se confundan con verdaderos espacios en blanco en el tratamiento.
