治疗暴露数据是临床试验中收集的最重要信息之一，尽管它对大多数人来说可能并不明显。疗效终点自然是关注的焦点，因为它们决定着一种新的医疗产品能否最终上市，满足尚未满足的医疗需求。然而，有效的药物也必须安全且耐受性良好，过去有很多治疗方案因安全风险增加而被撤出市场。过去，安全性终点的分析并未受到太多重视。然而，在过去的25年中，在药物研发和上市的整个生命周期中，安全性和耐受性终点的分析和报告方面取得了显著进展。
这就引出了对治疗暴露和治疗依从性概念的分析。治疗依从性回答了这样一个问题：“参与临床试验的患者是否按照方案要求接受治疗？”这是一个看似简单却意义重大的问题：
- 假设治疗有效，若患者未能按医嘱服药，则无法获得最大疗效。对于本研究设计的终点指标而言，这可能在两个方面造成问题。首先，治疗效果会低于预期，导致主要终点指标的统计效力降低。其次，疾病控制不佳会导致疗效反应更加不稳定，从而进一步降低统计效力。这种统计效力降低的潜在后果是，有效的治疗方法可能无法惠及广大患者。
- 假设某种疗法是“安全的”（因为没有任何疗法是真正无风险的），那么患者若不按医嘱服药，可能会因病情控制不佳而面临更高的安全风险。然而，如果某种疗法确实存在一些安全性和耐受性问题，那么患者依从性差可能会掩盖这些风险，从而导致市场上出现不安全的疗法，或者即使疗法本身安全，但剂量却不安全。
鉴于安全性和有效性的评估结果直接取决于患者是否实际服用药物，为什么暴露量分析的范围往往如此有限？很多时候，一份临床研究报告仅仅包含一张表格。
需要考虑以下几个方面：
- 数据量。每日治疗都会为患者接受监测的每一天生成一个数据点，对于慢性病而言，这可能会产生数百条记录。对于需要每日多次给药的治疗，情况会更加复杂，需要管理的数据量更大。再加上传统治疗记录方法的数据录入滞后，患者依从性差的问题可能会在相当长的一段时间内得不到关注。
- 工具。用于存储和清理这些数据的系统通常无法提供有用的分析和报告。
- 测量方法。许多传统的药物管理方法依赖于患者，例如通过书面日记或在研究访视期间将未使用的药物带回诊所。这些方法通常不够准确。虽然新型电子方法可以利用实时数据更好地了解治疗依从性，但这些方法尚未得到广泛应用。然而，许多此类方法并不能保证患者确实服用了药物！确保患者按时服药的唯一方法是：
- 药代动力学是测量血液或其他组织中药物浓度的方法。这种方法对患者来说负担沉重、费用昂贵，并且可能导致不良反应。
- 一些应用程序可以直观地记录患者接受治疗的过程。这些应用程序虽然有用，但对于需要频繁用药的患者或某些特定患者群体来说，可能会造成负担。
- 诊所内治疗，这是静脉注射治疗中常见的做法，但给药频率不高。
- 可随时间缓慢释放药物的植入物。
然而，新技术能够确认患者对治疗的依从性，从而最大限度地减轻患者的负担。
目前，暴露/依从性数据尚不完善。尽管存在这些缺陷，但仍可进行多种分析，以更好地了解患者接受研究治疗的情况。在研究完成之前，了解患者的暴露情况可使申办方有机会：
- 对个别患者进行干预，以提高其依从性。
- 干预存在问题的临床场所，以提高依从性。
- 评估依从性差的影响及其与以下因素的关系或时间安排：
- 不良事件。
- 住院人数。
- 协议偏差。
- 关键研究终点。
- 制定考虑患者依从性的分析方法。
- 评估依从性差的影响，以改进监测措施或未来的临床试验设计。
JMP临床 19.1可借助其全新改版的暴露总结报告为申办方提供帮助。主要改进包括能够处理每位患者的多种治疗方案和多个治疗周期，并计算众多指标，例如：
- 暴露持续时间（包括首次给药和最后一次给药之间的治疗间隔）。
- 治疗总剂量。
- 暴露期间的平均每日剂量。
- 接受治疗的天数频率（消除首次用药和最后一次用药之间的治疗间隔）。
- 接受治疗天数占总天数的百分比。
- 治疗期间的平均每日剂量。
- 治疗缺口发生频率。
- 治疗间隔持续时间。
进一步的改进是使用游泳图总结治疗暴露情况，以探索各治疗组的显著趋势，并能够更详细地了解个体患者的情况。
在本篇博文中，我们将使用疑似轻度至中度阿尔茨海默病患者的数据来阐述相关方法。CDISC 试点研究纳入了 254 名患者，他们被随机分配到三种治疗方案之一（高剂量 Xanomeline、低剂量 Xanomeline 或安慰剂），治疗周期为 26 周。然而，为了更清晰地说明治疗方面的不足，我们还将使用尼卡地平研究的数据。
图 1 使用 Kaplan-Meier 生存曲线图总结了暴露持续时间。图底部的“风险时间”表格显示了尚未完成治疗的患者人数。该表格可根据用户定义的时间间隔进行自定义，并且可以修改以显示累计事件数，在本例中，累计事件数是指截至特定日期完成治疗的患者人数。
Figure 1. Kaplan-Meier plot of duration of exposure图 1. 暴露持续时间的 Kaplan-Meier 图
图 1 清晰地表明，与活性剂量组相比，安慰剂组患者完成治疗的可能性更高，这提示该药物可能存在耐受性问题。暴露持续时间以及上述其他指标可使用箱线图进行进一步分析，以展示关键的汇总统计数据并突出显示潜在的异常值（图 2）。具体的数值细节汇总在相应的表格中（图 3）。
Figure 2. Box-violin plots of duration of exposure图 2. 暴露持续时间的箱线图
Figure 3. Summary statistics of duration of exposure图 3. 暴露持续时间的汇总统计数据
图 4 和图 5 分别以图形和表格形式显示了根据用户定义的个体和累积类别达到暴露里程碑的患者的频率和百分比。
Figure 4. Bar chart of cumulative categories for duration of exposure图 4. 暴露持续时间累积类别柱状图
Figure 5. Table of individual and cumulative categories for duration of exposure图 5. 暴露持续时间的个体和累积类别表
或许最重要的是，泳道图（图 6）能够清晰地展现各治疗组的显著趋势，并有助于更深入地了解个体患者的情况。图 6 展示了患者的治疗历程，并按随访时间对患者进行排序。该图清晰地表明，高剂量组患者在研究开始时服用低剂量沙诺美林（54 mg），并在试验开始约两周后转为高剂量（81 mg）。对于那些坚持完成研究的高剂量组患者，他们在约 24 周时再次转回低剂量，以完成最后两周的治疗。值得注意的是，这些治疗方案的调整存在个体差异，尤其是在后期的治疗方案转换方面。这些信息无疑可以用于优化未来试验中关键访视的安排，以确保高剂量组患者能够达到理想的 22 周 81 mg 给药方案。
图 6. 治疗暴露的游泳者图
Figure 6. Swimmer plot of treatment exposure图 6. 治疗暴露的游泳者图
幸运的是，对于 CDISC 试点研究而言（尽管对我们的讨论来说不幸的是），数据中不存在治疗缺口，因此无法突出显示带注释的游泳者图特征。为了便于说明，我们需要暂时切换到JMP Clinical自带的尼卡地平数据。
但我们不妨花些时间讨论一下“治疗空档期”这个术语的含义。对于每日服药的治疗，人们通常用“治疗中断”来指代未服药的时间段。我们期望患者每天服药，如果某天（或多天）没有服药，则这种持续用药就被“中断”了。然而，对于服药频率较低的治疗，例如每周或每月一次，将两次服药之间的空档期称为“中断”则有些误导。因此，《JMP Clinical》杂志使用更通用的术语“治疗空档期”。一般来说，
- JMP Clinical 确定每次治疗中，从第一次用药到最后一次用药之间，每天服用的总剂量。
- 在首次给药和末次给药之间任何未接受治疗的日子都被视为“治疗空档期”。计算每次治疗的治疗空档期频率和持续时间，并计算以下汇总统计数据：
- 治疗中断的频率。
- 最短治疗间隔时间，即每位患者的最短间隔时间。
- 治疗间隔中位数，即每位患者的平均间隔时间。
- 最大治疗间隔时间，即每位患者的最大间隔时间。
这些变量有图表（如图 2 所示）和汇总统计信息（如图 3 所示）。
尽管在诸如图 6 之类的泳道图中可以看到治疗间断，但在带注释的泳道图视图中，这些间断会更加明显。当泳道图筛选至 50 名或更少患者时，带注释的泳道图视图就会激活（图 7）。图 7 总结了 14 名尼卡地平组患者和 4 名安慰剂组患者的治疗暴露情况，这些患者至少存在一次治疗间断（其中一名安慰剂组患者存在两次治疗间断）。尼卡地平组和安慰剂组的最大治疗间断分别为 7 天和 3 天。
但这些注释是什么意思呢？图 7 中的标记表示剂量变化，这在给定治疗方案中剂量数量可能差异很大的情况下非常有用。实际上，泳道图最多只能表示三种不同治疗方案的三种剂量。如果治疗方案过多（四种或更多）或剂量过多，则使用颜色有效传达治疗或剂量变化的能力会变得过于复杂。在本试验中，治疗是通过静脉注射进行的，因此更换静脉输液袋的延迟可能会影响患者每天接受的剂量。将鼠标悬停在每个符号上即可查看该剂量。为了更普遍地解读下图，这 18 名患者至少有一个治疗中断期，并且每次出现标记时，剂量都会发生变化。
Figure 7. Annotated swimmer plot of treatment exposure图 7. 治疗暴露的带注释游泳者图
未来版本的JMP Clinical将允许添加更多注释，以便用户更好地了解治疗或剂量变化及其时间安排的影响：
- 不良事件。
- 住院人数。
- 协议偏差。
- 研究访视，以了解与主要和次要疗效终点数据相关的剂量问题。
例如，图 8 显示了 CDISC 试点研究中三名发生严重不良事件 (SAE) 的患者的不良事件 (AE) 数据标注的游泳者图。对于第一名和第三名患者，治疗在发生 SAE 时终止；而第二名患者在第 14 天左右开始服用高剂量沙诺美林时出现了疲劳和恶心等不良事件。
Figure 8. AE annotated swimmer plot of treatment exposure图 8. AE 注释的治疗暴露游泳者图
最后还有一点很重要。请注意，治疗间隔的定义并未考虑患者在治疗阶段完成前提前终止治疗的情况。由于监管机构要求申办方即使患者停止服用研究药物也应继续参与研究，因此这种现象现在更为常见。总结治疗中断的时间段需要使用CDISC变量来表示研究阶段的开始和结束日期，但这些变量通常没有提供（每个阶段的治疗开始和结束日期总是会提供的）。例如，图9在图6的基础上添加了红线，以突出显示患者仍在临床试验中但未服用药物的时间段。这条红线与“治疗间隔”是不同的概念，“治疗间隔”是指首次给药和最后一次给药之间的时间段。定期获取阶段的开始和结束日期（ADSL.APxxSDT/M和ADSL.APxxEDT/M）将有助于更轻松地定义这一中断时间段。如图9所示，许多患者可能在未接受任何治疗的情况下继续参与临床试验。
Figure 9. Swimmer plot illustrating treatment discontinuation while remaining on study图 9. 游泳者图，说明在研究期间停止治疗的情况
图 9 中的白色空白区域是什么？这是 JMP Clinical 早期尝试制作的泳道图。它展示了即使每天服用药物且剂量不变，单独的给药记录也会造成治疗间断的假象。虽然这些空白区域可以显示所有治疗组试剂盒更换的差异（由于实际剂量的变化，图 6 中高剂量组的空白区域仍然可见），但 JMP Clinical 目前会移除这些伪影，以免将其与真正的治疗间断混淆。
