치료 노출에 대한 데이터는 임상 시험에서 수집되는 가장 중요한 정보 중 하나이지만, 대부분의 사람들에게는 그 중요성이 잘 드러나지 않을 수 있습니다. 효능 평가 지표는 새로운 의약품이 언젠가 시장에 출시되어 미충족 의료 수요를 해결할 수 있을지 여부를 결정짓는 핵심 요소이므로 당연히 가장 중요한 관심사입니다. 그러나 효능이 있는 약물은 안전하고 내약성이 좋아야 하며, 안전성 위험 증가에 대한 증거가 쌓이면서 시장에서 퇴출된 치료법은 과거에도 수없이 많았습니다. 과거에는 안전성 평가 지표 분석이 그다지 주목받지 못했습니다. 하지만 지난 25년 동안 개발 및 시판 과정 전반에 걸쳐 안전성 및 내약성 평가 지표의 분석과 보고를 개선하는 데 상당한 진전이 있었습니다.
이로써 우리는 치료 노출 분석과 치료 순응도 개념에 대해 살펴보게 됩니다. 치료 순응도는 "임상 시험에 참여한 환자들이 프로토콜에 따라 필요한 치료를 제대로 받고 있는가?"라는 질문에 대한 답입니다. 이는 간단하지만 중요한 의미를 지닌 질문입니다.
- 치료 효과가 있다고 가정할 때, 처방대로 복용하지 않으면 환자는 최대의 치료 효과를 얻지 못하게 됩니다. 연구 설계에 사용된 평가변수에 대해 이러한 문제는 특히 두 가지 측면에서 심각할 수 있습니다. 첫째, 치료 효과가 예상보다 작아져 주요 평가변수에 대한 검정력이 감소합니다. 둘째, 질병이 제대로 조절되지 않으면 환자 반응의 변동성이 커져 검정력이 더욱 떨어질 수 있습니다. 이러한 검정력 감소는 효과적인 치료법이 시장에 출시되어 환자들에게 제공되지 못하는 결과를 초래할 수 있습니다.
- (완전히 위험이 없는 치료법은 없으므로) 치료법이 "안전하다"고 가정하더라도, 처방대로 복용하지 않으면 질병이 제대로 관리되지 않아 환자의 안전 위험이 높아질 수 있습니다. 그러나 만약 치료법에 안전성 및 내약성 문제가 있다면, 복약 순응도가 낮아 이러한 위험이 가려질 수 있으며, 결과적으로 안전하지 않은 치료법이나, 안전한 치료법이라 하더라도 위험한 용량으로 시장에 유통될 가능성이 있습니다.
안전성과 효능에 대한 반응이 환자의 실제 약물 복용 여부와 직접적으로 연관되어 있다는 점을 고려할 때, 노출 분석의 범위가 왜 그렇게 제한적인 경우가 많은 걸까요? 임상 연구 보고서에는 종종 표 하나만 제시되는 경우가 흔합니다.
고려해야 할 사항이 여러 가지 있습니다.
- 데이터 양. 매일 치료를 받으면 환자가 검사를 받는 매일마다 데이터가 생성되는데, 만성 질환의 경우 수백 건의 기록이 발생할 수 있습니다. 하루에 여러 번 투여해야 하는 치료의 경우 관리해야 할 데이터 양이 더욱 늘어납니다. 기존의 치료 관리 방식은 데이터 입력에 시간이 오래 걸리기 때문에, 치료 순응도가 낮은 경우에도 상당 기간 동안 문제가 해결되지 않고 방치될 수 있습니다.
- 도구. 이러한 데이터를 저장하고 정리하는 데 사용되는 시스템은 유용한 분석 및 보고 기능을 제공하지 못하는 경우가 많습니다.
- 측정. 기존의 약물 복용 관리 방법은 대부분 환자에게 의존하는데, 환자가 직접 일기를 쓰거나 연구 방문 시 사용하지 않은 약을 병원에 가져오는 방식입니다. 이러한 방법은 정확도가 떨어지는 경우가 많습니다. 최근에는 실시간 데이터를 활용한 새로운 전자식 방법을 통해 치료 관리의 정확성을 높일 수 있지만, 아직 널리 사용되지는 않고 있습니다. 게다가 이러한 방법들조차 환자가 실제로 약을 복용했는지 보장하지 못하는 경우가 많습니다! 환자가 치료를 제대로 받고 있는지 확실히 알 수 있는 유일한 방법은 다음과 같습니다.
- 약물동태학은 혈액이나 다른 조직 내 약물 농도를 측정하는 방법입니다. 이 방법은 환자에게 부담이 되고 비용이 많이 들며 부작용을 유발할 수 있습니다.
- 환자가 약을 복용하는 모습을 시각적으로 기록하는 앱입니다. 이러한 앱은 유용하지만, 투약 횟수가 잦거나 특정 환자 집단에게는 부담스러울 수 있습니다.
- 병원 내 치료는 투여 빈도가 낮은 정맥 주사 치료에 흔히 사용되는 방식입니다.
- 시간이 지남에 따라 약물을 천천히 방출하는 임플란트.
하지만 새로운 기술 덕분에 환자의 치료 순응도를 확인할 수 있게 되면서 환자의 부담을 최소화할 수 있게 되었습니다.
현재 노출/순응도 데이터는 불완전합니다. 이러한 불완전성에도 불구하고, 연구 치료에 대한 환자 노출을 더 잘 이해하기 위해 수행할 수 있는 분석이 여러 가지 있습니다. 연구가 완료되기 전에 환자 노출을 파악하면 스폰서에게 다음과 같은 기회를 제공합니다.
- 환자 개개인에게 맞춤형 치료를 제공하여 치료 순응도를 향상시키십시오.
- 문제가 있는 임상 현장에 개입하여 순응도를 개선하십시오.
- 낮은 복약 순응도가 미치는 영향과 그 영향이 다음 사항들과 어떤 관련성 또는 시점을 가지는지 평가하십시오:
- 이상반응.
- 입원.
- 규정 위반.
- 주요 연구 목표.
- 환자의 치료 순응도를 고려한 분석 방법을 개발하십시오.
- 낮은 준수율이 미치는 영향을 평가하여 모니터링 방식을 개선하거나 향후 임상 시험 설계를 조정합니다.
JMP 임상 19.1은 새롭게 개편된 노출 요약 보고서를 통해 스폰서에게 도움을 줄 수 있습니다. 주요 개선 사항으로는 환자당 여러 치료법 및 여러 치료 기간을 처리할 수 있는 기능과 다음과 같은 다양한 지표를 계산할 수 있는 기능이 있습니다.
- 노출 기간(첫 번째 투여와 마지막 투여 사이의 치료 공백 포함).
- 총 치료량.
- 노출 기간 동안의 평균 일일 복용량.
- 치료를 받은 일수 빈도 (첫 번째 투여와 마지막 투여 사이의 치료 공백 제외).
- 치료를 받은 날짜의 비율.
- 치료를 받는 동안의 일일 평균 복용량.
- 치료 공백 빈도.
- 치료 공백 기간.
추가적인 개선 사항은 스위머 플롯을 사용하여 치료 노출을 요약하고 치료군별 주요 추세를 파악하여 개별 환자에 대한 보다 자세한 정보를 얻을 수 있도록 합니다.
이 블로그 게시물에서는 경증에서 중등도 알츠하이머병이 의심되는 환자들의 데이터를 사용하여 방법론을 설명합니다. CDISC 파일럿 연구는 26주간의 치료 기간 동안 세 가지 치료법(자노멜린 고용량, 자노멜린 저용량 또는 위약) 중 하나에 무작위 배정된 254명의 환자 데이터를 포함합니다. 그러나 치료 격차를 더욱 명확히 보여주기 위해 니카르디핀 연구 데이터를 활용할 것입니다.
그림 1은 카플란-마이어 도표를 이용하여 노출 기간을 요약한 것입니다. 도표 하단의 '위험 시간' 표는 치료를 완료하지 않은 환자 수를 나타냅니다. 이 표는 사용자가 정의한 기간에 따라 맞춤 설정할 수 있으며, 누적 사건 발생 건수를 표시하도록 수정할 수도 있습니다. 이 경우 누적 사건 발생 건수는 특정 날짜까지 치료를 완료한 환자 수를 의미합니다.
Figure 1. Kaplan-Meier plot of duration of exposure그림 1. 노출 기간에 대한 카플란-마이어 도표
그림 1은 위약 투여 환자들이 활성 약물 투여 환자들에 비해 치료를 완료할 가능성이 더 높았음을 명확히 보여주며, 이는 약물의 내약성 문제 가능성을 시사합니다. 노출 기간을 비롯한 위에 나열된 다른 지표들은 박스-바이올린 도표를 사용하여 주요 요약 통계를 나타내고 잠재적 이상치를 강조함으로써 더 자세히 살펴볼 수 있습니다(그림 2). 수치적 세부 사항은 해당 표에 요약되어 있습니다(그림 3).
Figure 2. Box-violin plots of duration of exposure그림 2. 노출 시간의 박스-바이올린 도표
Figure 3. Summary statistics of duration of exposure그림 3. 노출 기간에 대한 요약 통계
사용자가 정의한 개별 및 누적 범주에 따라 노출 목표를 달성한 환자의 빈도와 비율을 그래프(그림 4)와 표(그림 5)로 보여줍니다.
Figure 4. Bar chart of cumulative categories for duration of exposure그림 4. 노출 기간에 따른 누적 범주별 막대 그래프
Figure 5. Table of individual and cumulative categories for duration of exposure그림 5. 노출 기간에 대한 개별 및 누적 범주 표
무엇보다 중요한 것은 스위머 플롯(그림 6)을 통해 치료군별 주요 경향을 파악하고 개별 환자에 대한 자세한 정보를 얻을 수 있다는 점입니다. 그림 6은 환자의 치료 과정을 보여주며, 추적 관찰 기간별로 환자를 분류했습니다. 이 플롯은 고용량 투여 환자들이 저용량 자노멜린(54mg)으로 연구를 시작하여 약 2주 차에 고용량(81mg)으로 전환했음을 명확히 보여줍니다. 연구에 계속 참여한 고용량 투여 환자들은 약 24주 차에 저용량으로 돌아가 마지막 2주간의 치료를 완료했습니다. 주목할 만한 점은 이러한 치료 변경, 특히 후반부의 치료 변경에서 나타나는 변동성입니다. 이 정보는 향후 임상 시험에서 고용량 투여 환자들이 81mg 용량으로 이상적인 22주 치료를 받을 수 있도록 주요 방문 일정을 개선하는 데 활용될 수 있습니다.
그림 6. 치료 노출에 대한 스위머 플롯 
Figure 6. Swimmer plot of treatment exposure 그림 6. 치료 노출에 대한 스위머 플롯
다행히 CDISC 파일럿 연구에서는 (비록 우리의 논의에는 불행하게도) 주석이 달린 스위머 플롯 기능을 강조할 만한 치료 공백이 데이터에 존재하지 않습니다. 이 예시를 위해 잠시 JMP Clinic 에 포함된 니카르디핀 데이터로 전환해야 합니다.
하지만 “치료 간격”이라는 용어가 무엇을 의미하는지 좀 더 자세히 살펴보겠습니다. 매일 복용하는 약의 경우, 약을 복용하지 않는 기간을 “치료 중단”이라고 부르는 것이 더 익숙합니다. 환자는 매일 약을 복용해야 하며, 약을 복용하지 않는 날(또는 여러 날)은 이러한 연속적인 사용이 “중단”되는 것입니다. 그러나 매주 또는 매달 복용하는 등 복용 빈도가 낮은 약의 경우, 연속적인 복용 사이의 간격을 “중단”이라고 부르는 것은 다소 오해의 소지가 있습니다. 따라서 JMP Clinical에서는 “치료 간격”이라는 보다 일반적인 용어를 사용합니다. 일반적으로,
- JMP Clinical은 각 치료의 첫 번째 투여량과 마지막 투여량 사이의 매일 총 치료량을 결정합니다.
- 첫 번째 투약과 마지막 투약 사이에 치료를 받지 않은 날은 모두 "치료 공백"으로 간주됩니다. 이러한 공백의 빈도와 기간은 각 치료에 대해 계산되며, 다음과 같은 요약 통계가 산출됩니다.
- 치료 공백의 빈도.
- 최소 치료 공백 기간, 즉 각 환자별 가장 짧은 치료 공백 기간.
- 치료 공백 기간의 중앙값, 즉 환자별 평균 공백 기간입니다.
- 최대 치료 공백 기간, 즉 환자별 최대 치료 공백 기간입니다.
이러한 변수에 대해서는 그래프(그림 2 참조)와 요약 통계(그림 3 참조)를 확인할 수 있습니다.
그림 6과 같은 스위머 플롯에서도 간격이 보이지만, 스위머 플롯을 50명 이하의 환자로 필터링했을 때 활성화되는 주석이 달린 스위머 플롯 보기(그림 7)에서는 이러한 간격이 훨씬 더 명확하게 나타납니다. 그림 7은 치료 간격이 하나 이상 있는 니카르디핀 투여 환자 14명과 위약 투여 환자 4명(위약 투여 환자 1명은 두 개의 간격이 있음)의 치료 노출을 요약한 것입니다. 니카르디핀과 위약 투여군의 최대 치료 간격은 각각 7일과 3일입니다.
그렇다면 주석은 무엇을 의미할까요? 그림 7에는 투여량 변화를 나타내는 표시가 있는데, 이는 특정 치료 내에서 투여 횟수가 크게 달라질 수 있는 상황에서 유용합니다. 실제로 스위머 플롯은 최대 3가지 치료에 대해 최대 3가지 투여량을 나타냅니다. 치료 횟수가 너무 많거나(4회 이상) 투여 횟수가 너무 많으면 색상을 사용하여 치료 또는 투여량 변화를 효과적으로 전달하는 것이 너무 복잡해집니다. 이 임상시험에서는 치료제가 정맥 주사로 투여되었기 때문에 IV 백 교체 지연이 환자가 특정일에 받는 투여량에 영향을 미칠 수 있습니다. 각 기호 위에 마우스를 올리면 해당 투여량을 확인할 수 있습니다. 아래 그림을 더 일반적으로 해석하자면, 이 18명의 환자는 적어도 한 번의 치료 공백이 있었고, 표시가 나타날 때마다 투여량이 변경되었습니다.
Figure 7. Annotated swimmer plot of treatment exposure그림 7. 치료 노출에 대한 주석이 달린 스위머 플롯
JMP Clinic 의 향후 버전에서는 사용자가 치료 또는 투약량 변경 및 그 시점과 관련된 의미를 더 잘 이해할 수 있도록 추가적인 주석 기능을 제공할 예정입니다.
- 이상반응.
- 입원.
- 규정 위반.
- 주요 1차 및 2차 효능 평가 변수에 대한 데이터와 관련된 투약 문제를 이해하기 위한 연구 방문.
예를 들어, 그림 8은 CDISC 파일럿 연구에서 중대한 이상반응(SAE)을 경험한 세 명의 환자에 대한 이상반응(AE) 데이터가 표시된 스위머 플롯을 보여줍니다. 첫 번째와 세 번째 환자의 경우, SAE가 발생했을 때 치료가 중단되었으며, 두 번째 환자는 14일경 고용량 자노멜린 투여가 시작되었을 때 피로와 메스꺼움이라는 이상반응을 경험했습니다.
Figure 8. AE annotated swimmer plot of treatment exposure그림 8. 치료 노출에 대한 AE 주석이 달린 스위머 플롯
마지막으로 중요한 점 한 가지를 더 말씀드리겠습니다. 치료 공백 정의는 환자가 치료 단계 완료 전에 치료를 조기에 중단하는 상황을 고려하지 않습니다. 최근 규제 기관에서 스폰서에게 환자가 연구 약물 복용을 중단하더라도 연구에 계속 참여하도록 요구함에 따라 이러한 현상이 더욱 흔해지고 있습니다. 치료 중단 기간을 요약하려면 연구 기간의 시작과 종료를 나타내는 CDISC 변수가 필요한데, 이러한 변수가 제공되지 않는 경우가 많습니다(각 기간의 치료 시작과 종료는 항상 제공됩니다). 예를 들어, 그림 9는 그림 6에 빨간색 선을 추가하여 환자가 임상 시험에 참여했지만 약물을 복용하지 않은 기간을 강조한 것입니다. 이 빨간색 선은 첫 번째 투여와 마지막 투여 사이로 정의되는 "치료 공백"과는 별개의 현상입니다. 기간 시작 및 종료 날짜(ADSL.APxxSDT/M 및 ADSL.APxxEDT/M)에 정기적으로 접근할 수 있다면 이러한 중단 기간을 더 쉽게 정의할 수 있을 것입니다. 그림 9에서 볼 수 있듯이, 많은 환자가 치료를 받지 않고도 임상 시험에 계속 참여할 수 있습니다.
Figure 9. Swimmer plot illustrating treatment discontinuation while remaining on study그림 9. 연구 참여 중 치료 중단을 나타내는 스위머 플롯
그림 9의 흰색 공백은 무엇일까요? 이는 JMP Clinical용 스위머 플롯을 제작하기 위한 초기 시도였습니다. 투약 기록이 분리되어 있으면, 매일 투약하고 용량이 변하지 않더라도 치료 공백이 있는 것처럼 보일 수 있음을 보여줍니다. 이러한 공백은 모든 치료군에서 키트 교체의 변동성을 보여주는 데 유용할 수 있지만(그림 6에서 고용량군의 경우 실제 용량 변화로 인해 여전히 식별 가능함), JMP Clinical에서는 현재 이러한 인공적인 공백을 제거하여 실제 치료 공백으로 오인되지 않도록 하고 있습니다.
