治療曝露に関するデータは、臨床試験で収集される最も重要な情報の一部ですが、ほとんどの人にとっては明らかではないかもしれません。有効性エンドポイントは、当然のことながら、アンメットメディカルニーズを満たす新薬が市場に投入されるかどうかを左右するため、最も重視される指標です。しかし、有効な医薬品は安全性と忍容性も備えている必要があり、安全性リスクの増大を示す証拠が積み重なったために市場から撤退した治療法の事例は数多くあります。かつては、安全性エンドポイントの分析はあまり注目されていませんでした。しかし、過去25年間で、開発および販売ライフサイクル全体を通じて、安全性と忍容性エンドポイントの分析と報告の改善に向けて大きな進歩が見られました。
ここで、治療曝露の分析と治療遵守の概念について考えてみましょう。治療遵守とは、「臨床試験に登録された患者は、プロトコルで要求された通りに治療を受けているだろうか？」という問いに答えるものです。これは率直な問いですが、重要な意味合いを帯びています。
- 治療が有効であると仮定した場合、処方通りに服用しないと、患者は最大限の効果を享受できないことになります。研究デザインに使用されたエンドポイントにおいては、特に2つの点で問題が生じる可能性があります。第一に、治療効果が本来よりも小さくなり、主要エンドポイントの検出力が低下する可能性があります。第二に、疾患のコントロールが不十分な場合、反応のばらつきが大きくなり、さらに検出力が低下する可能性があります。この検出力の低下により、効果的な治療が市場で患者に届かない可能性があります。
- 治療が「安全」であると仮定した場合（真にリスクのない治療は存在しないため）、処方通りに服用しないことは、患者が病状のコントロール不良によって安全性リスクを高める可能性があることを意味します。しかし、治療に安全性や忍容性に関する問題が伴う場合、服薬遵守の不備によってこのリスクが隠蔽され、安全でない治療、あるいは本来安全な治療の安全でない用量が市場に流通する事態につながる可能性があります。
安全性と有効性に関する回答は、患者が実際に薬を服用するかどうかに直接結びついているにもかかわらず、なぜ曝露量の分析はしばしばその範囲に限定されるのでしょうか？臨床試験報告書では、1つの表だけが作成される場合が多いのです。
考慮すべき点はいくつかあります。
- 量。毎日の治療は、患者の検査期間中、毎日データポイントを生成します。慢性疾患の場合、数百件もの記録が作成される可能性があります。1日に複数回の投薬が必要な治療では、管理すべきデータ量がさらに増え、状況はさらに悪化します。従来の治療管理方法におけるデータ入力の遅延と相まって、服薬遵守の低さが長期間放置される可能性があります。
- ツール。これらのデータを格納および整理するために使用されるシステムは、多くの場合、有用な分析とレポートを提供できません。
- 測定。従来の薬剤投与管理方法の多くは、患者自身の記録（日記）や、研究来院時に未使用の薬剤をクリニックに持ち帰るといった方法で行われてきました。しかし、これらの方法はしばしば不正確です。新しい電子的手法は、リアルタイムデータを用いて治療の投与状況をより正確に把握できますが、まだ広く普及していません。しかし、これらの方法の多くは、患者が実際に治療を受けたという保証を与えません。患者が治療を受けていることを確認する唯一の方法は、以下のとおりです。
- 血液やその他の組織中の薬物濃度を測定する薬物動態学。このアプローチは患者にとって負担が大きく、費用も高額で、有害事象を引き起こす可能性があります。
- 患者の治療状況を視覚的に記録するアプリ。これらのアプリは便利ですが、頻繁な投薬や特定の患者層にとっては負担となる可能性があります。
- クリニックでの治療は、投与頻度の少ない静脈内治療ではよく行われる方法です。
- 時間の経過とともに薬剤をゆっくりと放出するインプラント。
しかし、新しい技術により、患者の負担を最小限に抑えながら治療を順守しているかどうかを確認できるようになりました。
曝露量／服薬遵守に関するデータは現時点では不完全です。こうした不完全さにもかかわらず、試験治療に対する患者の曝露量をより深く理解するために実施できる分析は数多く存在します。試験終了前に患者の曝露量を把握することで、スポンサーは以下のことが可能になります。
- 個々の患者に介入して遵守を改善します。
- 問題のある臨床現場に介入して遵守を改善します。
- 遵守不良の影響と、それと以下の項目との関係またはタイミングを評価します。
- 有害事象。
- 入院。
- プロトコル逸脱。
- 主要な研究エンドポイント。
- 患者の遵守を考慮した分析を開発します。
- 遵守が不十分な場合の影響を評価して、モニタリング方法や将来の臨床試験の設計を改善します。
JMP臨床 19.1は、刷新された曝露サマリーレポートでスポンサーを支援します。主な改良点としては、患者ごとに複数の治療と複数の治療期間に対応できる機能、そして以下のような様々な指標の計算機能などが挙げられます。
- 曝露期間（最初の投与量と最後の投与量の間の治療期間を含む）。
- 治療の総投与量。
- 曝露期間中の平均1日量。
- 治療を受ける日数の頻度（最初の投与量と最後の投与量の間の治療ギャップを除去します）。
- 治療を受けた日数の割合。
- 治療を受けている日数にわたる平均1日投与量。
- 治療ギャップの頻度。
- 治療ギャップの期間。
さらに改善された点として、スイマー プロットを使用して治療曝露を要約し、治療群ごとに注目すべき傾向を調査して、個々の患者に関するより詳細な洞察を得る機能があります。
このブログ記事では、軽度から中等度のアルツハイマー病の疑いのある患者のデータを用いて、様々な方法論を説明します。CDISCパイロット試験には、26週間の治療期間において、3つの治療法（ザノメリン高用量、ザノメリン低用量、プラセボ）のいずれかに無作為に割り付けられた254名の患者のデータが含まれています。しかし、治療ギャップの重要性をより明確にするために、ニカルジピン試験のデータを使用します。
図1は、カプラン・マイヤープロットを用いて曝露期間をまとめたものです。プロット下部の「リスク時間」表は、治療を完了していない患者の数を示しています。この表は、ユーザー定義の間隔に応じてカスタマイズでき、累積イベント数（この場合は、特定の日までに治療を完了した患者の数）を表示するように変更することもできます。
Figure 1. Kaplan-Meier plot of duration of exposure図1. 曝露期間のカプラン・マイヤープロット
図1は、プラセボ投与群の患者が実薬投与群と比較して治療を完了する確率が高かったことを明確に示しており、薬剤の忍容性に問題がある可能性を示唆しています。曝露期間や上記の他の指標は、ボックスバイオリンプロットを用いてさらに詳しく検討することができ、主要な要約統計量を示し、潜在的な外れ値を明らかにすることができます（図2）。数値の詳細は対応する表（図3）にまとめられています。
Figure 2. Box-violin plots of duration of exposure図2. 曝露期間のボックスバイオリンプロット
Figure 3. Summary statistics of duration of exposure図3. 曝露期間の要約統計
ユーザー定義の個別および累積カテゴリに従って曝露マイルストーンを達成した患者の頻度と割合が、グラフ形式 (図 4) と表形式 (図 5) で表示されます。
Figure 4. Bar chart of cumulative categories for duration of exposure図4. 曝露期間の累積カテゴリーの棒グラフ
Figure 5. Table of individual and cumulative categories for duration of exposure図5. 曝露期間の個別カテゴリーと累積カテゴリーの表
おそらく最も重要なのは、スイマー プロット (図 6) によって治療群別の注目すべき傾向がわかり、個々の患者についてより詳細な洞察が得られることです。図 6 は患者の治療過程を示しており、個々の患者をフォローアップ期間で分類しています。このプロットは、高用量患者が低用量ザノメリン (54 mg) で試験を開始し、約 2 週間後に高用量 (81 mg) に切り替えたことを明確に示しています。試験を継続した高用量患者は、約 24 週間後に低用量に戻り、最後の 2 週間の治療を完了しました。注目すべきは、これらの治療変更、特に後半の治療切り替えにおける変動です。この情報は、将来の試験でこれらの主要な診察のスケジュールを改善するために確実に使用でき、高用量患者が理想的な 81 mg での 22 週間の投与を達成できるようにすることができます。
図6. 治療曝露のスイマープロット
Figure 6. Swimmer plot of treatment exposure図6. 治療曝露のスイマープロット
CDISCパイロット研究にとっては幸運なことですが、今回の議論にとっては残念なことに、データにはスイマープロットの注釈機能を強調するような治療ギャップは存在しません。この例では、 JMP臨床に付属するニカルジピンデータに少し切り替える必要があります。
しかし、「治療ギャップ」という言葉の意味について少し考えてみましょう。毎日服用する治療の場合、薬を服用しない期間を表すより一般的な用語は「治療中断」です。患者は毎日薬を服用し、薬を服用しない日（または数日）は、この継続的な服用が「中断」されると考えられます。しかし、週ごとや月ごとなど、服用頻度の低い治療の場合、連続した服用間隔を「中断」と呼ぶのはやや誤解を招きます。そのため、JMP Clinicalではより一般的な用語である「治療ギャップ」を使用しています。一般的に、
- JMP Clinical は、各治療の最初の投与量から最後の投与量までの間に毎日行われた治療の総量を決定します。
- 最初の投与日から最後の投与日までの間に治療を受けなかった日は「治療ギャップ」とみなされます。これらのギャップの頻度と期間は各治療ごとに計算され、以下の要約統計が算出されます。
- 治療ギャップの頻度。
- 最小治療ギャップ期間、つまり各患者の最短ギャップ期間。
- 治療ギャップ期間の中央値、つまり各患者の平均ギャップ期間。
- 最大治療ギャップ期間、つまり各患者の最大ギャップ期間。
これらの変数については、プロット (図 2 など) と要約統計 (図 3 など) が利用できます。
図6のようなスイマープロットでもギャップは確認できますが、スイマープロットを50人以下にフィルタリングすると、注釈付きスイマープロットビュー（図7）がアクティブになり、ギャップがさらに明確になります。図7は、少なくとも1つの治療ギャップがある14人のニカルジピン投与患者と4人のプラセボ投与患者（プラセボ投与患者1人は2つのギャップがあります）の治療曝露量をまとめたものです。ニカルジピンとプラセボの最大治療ギャップは、それぞれ7日と3日です。
しかし、注釈とは何でしょうか。図 7 には、投与量の変更を伝えるマーカーがあります。これは、特定の治療内で投与量の数が大幅に変わる可能性があるシナリオで役立ちます。実際には、スイマー プロットは、最大 3 つの異なる治療に対して最大 3 つの投与量を伝達します。治療が多すぎる (4 つ以上) 場合や投与量が多すぎる場合、色を使用して治療または投与量の変更を効果的に伝える機能が複雑になりすぎます。この試験では、治療は静脈内投与されたため、IV バッグの交換が遅れると、患者が特定の日に受け取る投与量に影響する可能性があります。各シンボルにマウス カーソルを合わせると、この投与量が伝わります。以下のプロットをより一般的に解釈すると、これら 18 人の患者には少なくとも 1 つの治療ギャップがあり、マーカーが表示されるたびに投与量が変更されたことになります。
Figure 7. Annotated swimmer plot of treatment exposure図7. 治療曝露の注釈付きスイマープロット
JMP 臨床の将来のバージョンでは、追加の注釈が可能になり、ユーザーは治療や投与量の変更の影響とそのタイミングを以下と比較してよりよく理解できるようになります。
- 有害事象。
- 入院。
- プロトコル逸脱。
- 主要な主要および副次的有効性エンドポイントのデータに関連する投与量の問題を理解するための研究訪問。
例えば、図8は、CDISCパイロットスタディにおいて重篤な有害事象（SAE）を発現した3名の患者の有害事象（AE）データを注釈付きで示したスイマープロットです。1名目と3名目の患者はSAE発現時に治療が終了しましたが、2名目の患者は14日目頃に高用量キサノメリンの投与を開始した際に、疲労感と吐き気のAEを発現しました。
Figure 8. AE annotated swimmer plot of treatment exposure図8. 治療曝露のAE注釈付きスイマープロット
最後に重要な点を一つ。治療ギャップの定義では、患者が治療フェーズの完了前に治療を早期に終了する状況は考慮されていないことに注意してください。規制当局がスポンサーに対し、患者が治験薬の投与を中止した場合でも治験への参加を継続することを求めているため、この現象はより一般的になっています。治療が中止された期間を要約するには、治験期間の開始と終了を示すCDISC変数が必要ですが、これらの情報は提供されないことがよくあります（各期間の治療の開始と終了は常に提供されます）。例えば、図9は図6を再現したもので、患者が臨床試験に参加し、薬剤を服用しなかった期間を強調するために赤い線が追加されています。この赤い線は、初回投与と最終投与の間で定義される「治療ギャップ」とは別の現象です。期間の開始日と終了日（ADSL.APxxSDT/MおよびADSL.APxxEDT/M）に定期的にアクセスすることで、この中止期間をより簡単に定義できるようになります。図9に示すように、多くの患者は治療を受けずに臨床試験への参加を継続する可能性があります。
Figure 9. Swimmer plot illustrating treatment discontinuation while remaining on study図9. 試験を継続しながら治療を中止した場合のスイマープロット
図9の白いギャップは何でしょうか？これは、JMP Clinicalでスイマープロットを作成する初期の試みです。投与記録が別々になっていると、たとえ毎日治療が行われ、投与量に変化がない場合でも、治療ギャップのように見えることがあります。これらのギャップは、すべての治療群におけるキット切り替えのばらつきを示す上で有益な情報となりますが（図6では高用量群で実際の投与量の変化によりまだ識別可能です）、JMP Clinicalでは現在、これらのアーティファクトを除去しているため、実際の治療ギャップと混同されることはありません。
