I dati sull'esposizione al trattamento rappresentano alcune delle informazioni più importanti raccolte negli studi clinici, sebbene possano non essere evidenti alla maggior parte di noi. Non sorprende che gli endpoint di efficacia siano di primaria importanza, poiché determinano se un nuovo prodotto medico raggiungerà un giorno il mercato per rispondere a un bisogno medico insoddisfatto. Tuttavia, i farmaci efficaci devono anche essere sicuri e tollerabili, e in passato sono numerosi gli esempi di trattamenti ritirati dal mercato a causa delle crescenti prove di un elevato rischio per la sicurezza. In passato, l'analisi degli endpoint di sicurezza non riceveva molta attenzione. Negli ultimi 25 anni, tuttavia, si sono registrati notevoli progressi nel migliorare l'analisi e la rendicontazione degli endpoint di sicurezza e tollerabilità durante tutto il ciclo di sviluppo e commercializzazione.
Questo ci porta all'analisi dell'esposizione al trattamento e al concetto di aderenza terapeutica. L'aderenza terapeutica risponde alla domanda: "I pazienti arruolati in studi clinici assumono i trattamenti come richiesto dal protocollo?". È una domanda semplice con importanti implicazioni:
- Supponendo che il trattamento sia efficace, la mancata assunzione secondo le modalità prescritte implica che i pazienti non otterranno il massimo beneficio possibile. Per gli endpoint utilizzati per progettare lo studio, questo può essere particolarmente problematico in due modi. In primo luogo, l'effetto del trattamento sarà inferiore a quanto avrebbe potuto essere altrimenti, con conseguente perdita di potenza per l'endpoint primario. In secondo luogo, un controllo inadeguato della malattia può portare a risposte più variabili, con conseguente ulteriore perdita di potenza. Il potenziale risultato di questa perdita di potenza è che un trattamento efficace potrebbe non riuscire a raggiungere i pazienti sul mercato.
- Supponendo che il trattamento sia "sicuro" (poiché nessun trattamento è veramente privo di rischi), la mancata assunzione secondo le modalità prescritte comporta per i pazienti un rischio elevato per la sicurezza dovuto a una malattia non controllata. Tuttavia, se un trattamento presenta problemi di sicurezza e tollerabilità, una scarsa aderenza può potenzialmente mascherare questo rischio, portando potenzialmente all'immissione in commercio di un trattamento non sicuro, o di dosi non sicure di un trattamento altrimenti sicuro.
Dato che le risposte in termini di sicurezza ed efficacia sono direttamente collegate all'effettiva assunzione o meno del farmaco da parte dei pazienti, perché le analisi dell'esposizione sono spesso così limitate? Spesso, per un rapporto di studio clinico viene prodotta una singola tabella.
Ci sono diverse considerazioni da fare:
- Volume. I trattamenti giornalieri creano un punto dati per ogni singolo giorno in cui il paziente è sottoposto a visita medica, il che, nel caso di malattie croniche, può generare centinaia di record. La situazione è ulteriormente aggravata dai trattamenti che richiedono più dosi al giorno, il che crea ancora più dati da gestire. Se a ciò si aggiunge il ritardo nell'inserimento dei dati tipico dei metodi tradizionali di rendicontazione del trattamento, la scarsa aderenza può rimanere incontrollata per un periodo di tempo considerevole.
- Strumenti. I sistemi utilizzati per archiviare e ripulire questi dati spesso non sono in grado di fornire analisi e report utili.
- Misurazioni. Molti metodi tradizionali per la verifica della responsabilità del trattamento si basano sul paziente, sia attraverso diari scritti sia riportando in clinica i farmaci non utilizzati durante le visite di studio. Questi metodi sono spesso imprecisi. I metodi elettronici più recenti possono essere utilizzati per comprendere meglio la verifica della responsabilità del trattamento con dati in tempo reale, sebbene non siano ancora ampiamente utilizzati. Tuttavia, molti di questi metodi non offrono alcuna garanzia che il paziente abbia effettivamente assunto il trattamento! L'unico modo per essere certi che i pazienti stiano effettivamente assumendo il trattamento è:
- Farmacocinetica per misurare le concentrazioni di farmaco nel sangue o in altri tessuti. Questo approccio è oneroso per il paziente, costoso e può causare eventi avversi.
- App che registrano visivamente il paziente durante la terapia. Queste app sono utili, ma possono risultare onerose in caso di dosaggi frequenti o per determinate categorie di pazienti.
- Trattamenti in clinica, che rappresentano spesso una pratica comune per i trattamenti endovenosi con dosaggi poco frequenti.
- Impianti che rilasciano il farmaco lentamente nel tempo.
Tuttavia, le tecnologie più recenti consentono di confermare l'aderenza del paziente al trattamento, riducendo al minimo il carico per il paziente.
I dati relativi a esposizione/aderenza sono attualmente imperfetti. Nonostante queste imperfezioni, è possibile eseguire diverse analisi per comprendere meglio l'esposizione dei pazienti ai trattamenti in studio. Prima del completamento dello studio, comprendere l'esposizione dei pazienti offre agli sponsor l'opportunità di:
- Intervenire sui singoli pazienti per migliorarne l'aderenza.
- Intervenire nei centri clinici problematici per migliorare l'aderenza.
- Valutare le implicazioni della scarsa aderenza e la sua relazione o tempistica rispetto a:
- Eventi avversi.
- Ricoveri ospedalieri.
- Deviazioni dal protocollo.
- Punti chiave dello studio.
- Sviluppare analisi che tengano conto dell'aderenza terapeutica del paziente.
- Valutare le implicazioni di una scarsa aderenza per perfezionare le pratiche di monitoraggio o i progetti di futuri studi clinici.
JMP Clinica 19.1 può supportare gli sponsor con il suo report "Esposizione Riepilogo" recentemente rinnovato. I principali miglioramenti includono la possibilità di gestire più trattamenti per paziente e più periodi di trattamento, e di calcolare numerose metriche, tra cui:
- Durata dell'esposizione (compresi gli intervalli di trattamento tra la prima e l'ultima dose).
- Dose totale del trattamento.
- Dose media giornaliera per tutta la durata dell'esposizione.
- Frequenza dei giorni di trattamento (elimina gli intervalli di trattamento tra la prima e l'ultima dose).
- Percentuale della durata dei giorni di trattamento.
- Dose media giornaliera nei giorni di trattamento.
- Frequenza delle interruzioni del trattamento.
- Durata delle interruzioni del trattamento.
Un ulteriore miglioramento riassume l'esposizione al trattamento utilizzando un grafico a onde corte per esplorare le tendenze più significative per braccio di trattamento, con la possibilità di ottenere informazioni più dettagliate sui singoli pazienti.
In questo articolo del blog, illustriamo le metodologie utilizzate utilizzando i dati di pazienti con probabile malattia di Alzheimer da lieve a moderata. Lo studio pilota CDISC include i dati di 254 pazienti randomizzati a uno dei tre trattamenti (Xanomelina ad alto dosaggio, Xanomelina a basso dosaggio o placebo) per un periodo di trattamento di 26 settimane. Per evidenziare concretamente le lacune terapeutiche, tuttavia, verranno utilizzati i dati dello studio sulla nicardipina.
La Figura 1 riassume la durata dell'esposizione utilizzando un diagramma di Kaplan-Meier. La tabella "Tempo a Rischio" in fondo al diagramma indica il numero di pazienti che non hanno ancora completato il trattamento. Questa tabella può essere personalizzata in base a un intervallo definito dall'utente e può essere modificata per presentare il numero cumulativo di eventi, che, in questo caso, corrisponderebbe al numero di individui che hanno completato il trattamento entro un dato giorno.
Figure 1. Kaplan-Meier plot of duration of exposureFigura 1. Diagramma di Kaplan-Meier della durata dell'esposizione
La Figura 1 comunica chiaramente che i pazienti trattati con placebo avevano maggiori probabilità di completare il trattamento rispetto ai pazienti trattati con le dosi attive, suggerendo un possibile problema di tollerabilità del farmaco. La durata dell'esposizione, così come le altre metriche sopra elencate, può essere ulteriormente esplorata utilizzando grafici a scatola e violino per comunicare statistiche riassuntive chiave ed evidenziare potenziali valori anomali (Figura 2). I dettagli numerici sono riassunti in una tabella corrispondente (Figura 3).
Figure 2. Box-violin plots of duration of exposureFigura 2. Grafici a scatola e violino della durata dell'esposizione
Figure 3. Summary statistics of duration of exposureFigura 3. Statistiche riassuntive della durata dell'esposizione
La frequenza e la percentuale di pazienti che raggiungono i traguardi di esposizione in base alle categorie individuali e cumulative definite dall'utente sono visualizzate in forma grafica (Figure 4) e tabellare (Figura 5).
Figure 4. Bar chart of cumulative categories for duration of exposureFigura 4. Grafico a barre delle categorie cumulative per durata dell'esposizione
Figure 5. Table of individual and cumulative categories for duration of exposureFigura 5. Tabella delle categorie individuali e cumulative per durata dell'esposizione
Forse ancora più importante, un grafico a "nuotatore" (Figura 6) fornisce informazioni sulle tendenze più significative per braccio di trattamento, con la possibilità di ottenere informazioni più dettagliate sui singoli pazienti. La Figura 6 illustra il percorso terapeutico del paziente, ordinando i singoli pazienti in base alla durata del follow-up. Il grafico dimostra chiaramente che i pazienti trattati con il dosaggio più elevato hanno iniziato lo studio con xanomelina a basso dosaggio (54 mg), passando al dosaggio più elevato (81 mg) a circa due settimane dall'inizio dello studio. I pazienti trattati con il dosaggio più elevato che sono rimasti nello studio sono tornati al dosaggio più basso a circa 24 settimane, completando le ultime due settimane di trattamento. Ciò che è degno di nota è la variabilità presente in queste modifiche del trattamento, soprattutto per il successivo passaggio al trattamento. Queste informazioni possono certamente essere utilizzate per migliorare la programmazione di queste visite chiave negli studi futuri, al fine di garantire che i pazienti trattati con il dosaggio più elevato raggiungano le 22 settimane ideali di trattamento a 81 mg.
Figura 6. Grafico del nuotatore dell'esposizione al trattamento 
Figure 6. Swimmer plot of treatment exposure Figura 6. Grafico del nuotatore dell'esposizione al trattamento
Fortunatamente per lo studio pilota del CDISC, ma sfortunatamente per la nostra discussione, non ci sono lacune nei dati relativi al trattamento che possano evidenziare la caratteristica del grafico del nuotatore annotato. Per questo esempio, dovremo passare brevemente ai dati sulla nicardipina forniti con JMP Clinica .
Ma dedichiamo un po' di tempo a discutere cosa si intende con il termine "intervallo di trattamento". Per i trattamenti giornalieri, un termine più familiare per i periodi di tempo in cui il trattamento non viene assunto è "interruzione del trattamento". L'aspettativa è che il paziente assuma il farmaco ogni giorno e, in un giorno (o più giorni) in cui non assume alcun farmaco, questo uso continuativo viene "interrotto". Tuttavia, per i trattamenti che vengono assunti meno frequentemente, ad esempio settimanalmente o mensilmente, chiamare "interruzioni" gli intervalli tra dosi successive è un po' fuorviante. Pertanto, JMP Clinical utilizza il termine più generale "intervallo di trattamento". In generale,
- JMP Clinical determina la quantità totale di trattamento assunta ogni giorno tra la prima e l'ultima dose di ogni trattamento.
- Qualsiasi giorno tra la prima e l'ultima dose in cui il trattamento non viene assunto è considerato un "intervallo di trattamento". La frequenza e la durata di questi intervalli vengono calcolate per ogni trattamento e vengono elaborate le seguenti statistiche riassuntive:
- La frequenza delle interruzioni del trattamento.
- Durata minima dell'intervallo di trattamento, ovvero la durata minima dell'intervallo per ciascun paziente.
- Durata mediana dell'intervallo di trattamento, ovvero la durata media dell'intervallo per ciascun paziente.
- Durata massima dell'intervallo di trattamento, ovvero la durata massima dell'intervallo per ciascun paziente.
Per queste variabili sono disponibili grafici (come nella Figura 2) e statistiche riassuntive (come nella Figura 3).
Sebbene le interruzioni siano visibili nei grafici swimmer come quello della Figura 6, diventano molto più evidenti nella visualizzazione del grafico swimmer annotato, che si attiva ogni volta che il grafico swimmer viene filtrato a 50 pazienti o meno (Figura 7). La Figura 7 riassume l'esposizione al trattamento per i 14 pazienti trattati con Nicardipina e i 4 pazienti trattati con Placebo che presentano almeno un'interruzione del trattamento (un paziente trattato con Placebo presenta due interruzioni). L'interruzione massima del trattamento per Nicardipina e Placebo è rispettivamente di sette e tre giorni.
Ma cosa sono le annotazioni? La Figura 7 presenta dei marcatori che comunicano le variazioni di dose, utili in scenari in cui il numero di dosi può variare sostanzialmente all'interno di un dato trattamento. In pratica, il grafico a nuotatore comunica al massimo tre dosi per un massimo di tre trattamenti diversi. Se ci sono troppi trattamenti (quattro o più) o troppe dosi, la capacità di utilizzare il colore per comunicare efficacemente le variazioni di trattamento o dosaggio diventa troppo complessa. In questo studio, i trattamenti sono stati somministrati per via endovenosa, quindi i ritardi nella sostituzione delle sacche EV possono influire sulla dose che i pazienti ricevono in un dato giorno. Passando il mouse su ciascun simbolo si comunica questa dose. Per interpretare il grafico sottostante in modo più generale, questi 18 pazienti presentavano almeno un intervallo di trattamento e le dosi cambiavano ogni volta che era presente un marcatore.
Figure 7. Annotated swimmer plot of treatment exposureFigura 7. Grafico annotato del nuotatore dell'esposizione al trattamento
Le versioni future di JMP Clinica consentiranno annotazioni aggiuntive in modo che gli utenti possano comprendere meglio le implicazioni delle modifiche al trattamento o al dosaggio e la loro tempistica in relazione a:
- Eventi avversi.
- Ricoveri ospedalieri.
- Deviazioni dal protocollo.
- Visite di studio per comprendere le problematiche di dosaggio in relazione ai dati per gli endpoint primari e secondari chiave di efficacia.
Ad esempio, la Figura 8 mostra un grafico a "nuotatore" annotato con i dati degli eventi avversi (EA) per i tre pazienti che hanno manifestato eventi avversi gravi (EA) nello studio pilota CDISC. Per il primo e il terzo paziente, il trattamento è stato interrotto al momento del verificarsi di un EA, mentre il secondo paziente ha manifestato EA di affaticamento e nausea quando è iniziata la somministrazione della dose elevata di xanomelina intorno al giorno 14.
Figure 8. AE annotated swimmer plot of treatment exposureFigura 8. Grafico del nuotatore annotato AE dell'esposizione al trattamento
Un ultimo punto importante. Si noti che la definizione di "gap terapeutico" non considera la situazione in cui i pazienti interrompono il trattamento prima del completamento della fase di trattamento. Questo fenomeno è più comune ora che le agenzie regolatorie richiedono agli sponsor di mantenere i pazienti nello studio anche se interrompono i farmaci in studio. Riepilogare il periodo di interruzione di un trattamento richiede variabili CDISC che comunichino l'inizio e la fine dei periodi di studio, che spesso non vengono forniti (l'inizio e la fine dei trattamenti per ciascun periodo sono sempre forniti). Ad esempio, la Figura 9 riproduce la Figura 6 con l'aggiunta di linee rosse per evidenziare il periodo di tempo in cui i pazienti sono rimasti nello studio clinico e non hanno assunto il farmaco. Questa linea rossa è un fenomeno distinto dal "gap terapeutico", che è definito tra la prima e l'ultima dose. Avere accesso regolare alle date di inizio e fine del periodo (ADSL.APxxSDT/M e ADSL.APxxEDT/M) renderà possibile definire più facilmente questo periodo di interruzione. Come mostra la Figura 9, molti pazienti potrebbero continuare a partecipare allo studio clinico senza assumere alcun trattamento.
Figure 9. Swimmer plot illustrating treatment discontinuation while remaining on studyFigura 9. Grafico del nuotatore che illustra l'interruzione del trattamento durante la permanenza nello studio
Cosa sono gli spazi vuoti bianchi nella Figura 9? Si tratta di un primo tentativo di generare un grafico a "swimmer plot" per JMP Clinical. Illustra come registrazioni separate dei dosaggi possano creare l'apparenza di spazi vuoti nel trattamento, anche quando il trattamento viene assunto quotidianamente e la dose non cambia. Sebbene questi spazi vuoti possano essere informativi per mostrare la variabilità nei cambi di kit per tutti i bracci di trattamento (dove sono ancora distinguibili nella Figura 6 per il braccio ad alto dosaggio a causa della variazione della dose effettiva), JMP Clinical attualmente rimuove questi artefatti in modo che non vengano confusi con veri e propri spazi vuoti nel trattamento.
