Daten zur Behandlungsexposition gehören zu den wichtigsten Informationen, die in klinischen Studien erhoben werden, auch wenn dies den meisten von uns nicht bewusst ist. Wirksamkeitsendpunkte stehen verständlicherweise im Mittelpunkt, da sie darüber entscheiden, ob ein neues Medizinprodukt eines Tages auf den Markt kommt und einen ungedeckten medizinischen Bedarf deckt. Wirksame Medikamente müssen jedoch auch sicher und verträglich sein, und es gibt zahlreiche Beispiele aus der Vergangenheit, in denen Behandlungen aufgrund zunehmender Hinweise auf ein erhöhtes Sicherheitsrisiko vom Markt genommen wurden. Früher wurde der Analyse von Sicherheitsendpunkten wenig Beachtung geschenkt. In den letzten 25 Jahren wurden jedoch erhebliche Fortschritte bei der Verbesserung der Analyse und Berichterstattung von Sicherheits- und Verträglichkeitsendpunkten während des gesamten Entwicklungs- und Vermarktungszyklus erzielt.
Dies führt uns zur Analyse der Behandlungsexposition und zum Konzept der Therapietreue. Therapietreue beantwortet die Frage: „Nehmen Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, ihre Behandlungen wie im Studienprotokoll vorgeschrieben ein?“ Es ist eine einfache Frage mit wichtigen Implikationen:
- Angenommen, die Behandlung ist wirksam, bedeutet eine nicht vorschriftsmäßige Einnahme, dass Patienten nicht den maximal möglichen Nutzen erzielen. Für die im Rahmen der Studie definierten Endpunkte kann dies in zweierlei Hinsicht problematisch sein. Erstens fällt der Behandlungseffekt geringer aus als er hätte sein können, was zu einem Verlust an statistischer Aussagekraft für den primären Endpunkt führt. Zweitens kann die unzureichende Krankheitskontrolle zu variableren Therapieergebnissen führen, was wiederum die statistische Aussagekraft weiter verringert. Die potenzielle Folge dieses Verlusts an statistischer Aussagekraft ist, dass eine wirksame Behandlung die Patienten auf dem Markt möglicherweise nicht erreicht.
- Angenommen, die Behandlung ist „sicher“ (da keine Behandlung wirklich risikofrei ist), bedeutet die Nichteinhaltung der verordneten Therapie, dass Patienten durch eine unkontrollierte Erkrankung einem erhöhten Sicherheitsrisiko ausgesetzt sein können. Sollte eine Behandlung jedoch mit Sicherheits- und Verträglichkeitsproblemen einhergehen, kann eine mangelnde Therapietreue dieses Risiko verschleiern und potenziell zu einer unsicheren Behandlung oder zu unsicheren Dosierungen einer ansonsten sicheren Behandlung auf dem Markt führen.
Da die Ergebnisse hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit direkt davon abhängen, ob Patienten das Medikament tatsächlich einnehmen, warum sind Expositionsanalysen oft so eingeschränkt? Häufig wird für einen klinischen Studienbericht lediglich eine einzige Tabelle erstellt.
Es gibt eine Reihe von Aspekten zu berücksichtigen:
- Umfang. Tägliche Behandlungen erzeugen für jeden Untersuchungstag eines Patienten einen Datenpunkt, was bei chronischen Erkrankungen Hunderte von Datensätzen ergeben kann. Verschärft wird dies bei Behandlungen, die mehrere Dosen pro Tag erfordern, da dadurch noch mehr Daten verwaltet werden müssen. In Verbindung mit der Verzögerung bei der Dateneingabe durch herkömmliche Methoden der Behandlungsdokumentation kann eine mangelnde Therapietreue über einen längeren Zeitraum unentdeckt bleiben.
- Werkzeuge. Systeme, die zur Speicherung und Bereinigung dieser Daten verwendet werden, sind oft nicht in der Lage, nützliche Analysen und Berichte zu liefern.
- Messungen. Viele traditionelle Methoden zur Medikamentenkontrolle basieren auf den Angaben des Patienten, entweder durch schriftliche Tagebücher oder durch die Rückgabe nicht benötigter Medikamente in die Klinik während der Studienbesuche. Diese Methoden sind oft ungenau. Neuere elektronische Methoden können mithilfe von Echtzeitdaten die Therapietreue besser erfassen, sind aber noch nicht weit verbreitet. Viele dieser Methoden bieten jedoch keine Garantie dafür, dass der Patient die Medikamente tatsächlich eingenommen hat! Die einzige Möglichkeit, die Medikamenteneinnahme sicherzustellen, besteht darin:
- Pharmakokinetische Untersuchungen dienen der Messung der Arzneimittelkonzentration im Blut oder anderen Geweben. Dieses Verfahren ist für den Patienten belastend, teuer und kann zu Nebenwirkungen führen.
- Apps, die die Medikamenteneinnahme des Patienten visuell dokumentieren. Diese Apps sind zwar nützlich, können aber bei häufiger Dosierung oder für bestimmte Patientengruppen umständlich sein.
- Behandlungen in der Klinik, was bei intravenösen Behandlungen mit seltener Dosierung häufig üblich ist.
- Implantate, die den Wirkstoff langsam über einen längeren Zeitraum freisetzen.
Neuere Technologien ermöglichen jedoch die Bestätigung der Therapietreue des Patienten und minimieren so die Belastung für den Patienten.
Die Daten zur Exposition/Adhärenz sind derzeit noch unvollständig. Trotz dieser Unvollkommenheiten gibt es eine Reihe von Analysen, die durchgeführt werden können, um die Exposition der Patienten gegenüber den Studienbehandlungen besser zu verstehen. Vor Abschluss der Studie bietet das Verständnis der Patientenexposition den Sponsoren die Möglichkeit:
- Bei einzelnen Patienten gezielt eingreifen, um die Therapietreue zu verbessern.
- Bei problematischen klinischen Standorten muss interveniert werden, um die Therapietreue zu verbessern.
- Beurteilen Sie die Auswirkungen mangelnder Therapietreue und deren Zusammenhang bzw. zeitlichen Zeitpunkt im Verhältnis zu:
- Unerwünschte Ereignisse.
- Krankenhausaufenthalte.
- Protokollabweichungen.
- Wichtigste Studienendpunkte.
- Entwickeln Sie Analysen, die die Therapietreue der Patienten berücksichtigen.
- Beurteilen Sie die Auswirkungen mangelnder Einhaltung auf die Optimierung der Überwachungspraktiken oder die Gestaltung zukünftiger klinischer Studien.
JMP Clinical 19.1 unterstützt Sponsoren mit dem neu überarbeiteten Expositionsübersichtsbericht . Zu den wichtigsten Verbesserungen gehören die Möglichkeit, mehrere Behandlungen pro Patient und mehrere Behandlungszeiträume zu verwalten sowie zahlreiche Kennzahlen zu berechnen, darunter:
- Dauer der Exposition (einschließlich Behandlungslücken zwischen der ersten und letzten Dosis).
- Gesamtdosis der Behandlung.
- Durchschnittliche Tagesdosis über die gesamte Expositionsdauer.
- Häufigkeit der Behandlungstage (beseitigt Behandlungslücken zwischen der ersten und letzten Dosis).
- Prozentualer Anteil der Behandlungstage.
- Durchschnittliche Tagesdosis über die Behandlungstage.
- Häufigkeit von Behandlungslücken.
- Dauer der Behandlungsunterbrechungen.
Eine weitere Verbesserung besteht darin, die Behandlungsexposition mithilfe eines Swimmer-Plots zusammenzufassen, um bemerkenswerte Trends nach Behandlungsarm zu untersuchen und so einen detaillierteren Einblick in die einzelnen Patienten zu gewinnen.
In diesem Blogbeitrag veranschaulichen wir die angewandten Methoden anhand von Daten von Patienten mit wahrscheinlicher leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit. Die CDISC-Pilotstudie umfasst Daten von 254 Patienten, die randomisiert einer von drei Behandlungen zugeteilt wurden (Xanomelin in hoher Dosis, Xanomelin in niedriger Dosis oder Placebo) und 26 Wochen lang behandelt wurden. Um die bestehenden Behandlungslücken jedoch besonders deutlich zu machen, werden zusätzlich Daten aus der Nicardipin-Studie herangezogen.
Abbildung 1 fasst die Expositionsdauer mithilfe eines Kaplan-Meier-Diagramms zusammen. Die Tabelle „Zeit im Risiko“ am unteren Rand des Diagramms zeigt die Anzahl der Patienten, die ihre Behandlung noch nicht abgeschlossen haben. Diese Tabelle kann anhand eines benutzerdefinierten Intervalls angepasst und so modifiziert werden, dass sie die kumulative Anzahl der Ereignisse anzeigt, in diesem Fall die Anzahl der Personen, die ihre Behandlung bis zu einem bestimmten Tag abgeschlossen haben.
Figure 1. Kaplan-Meier plot of duration of exposureAbbildung 1. Kaplan-Meier-Diagramm zur Dauer der Exposition
Abbildung 1 zeigt deutlich, dass Patienten der Placebogruppe ihre Behandlung häufiger abschlossen als Patienten der Wirkstoffgruppe, was auf mögliche Verträglichkeitsprobleme des Medikaments hindeutet. Die Expositionsdauer sowie die anderen oben genannten Kennzahlen lassen sich mithilfe von Box-Violin-Plots weiter analysieren, um wichtige deskriptive Statistiken darzustellen und potenzielle Ausreißer hervorzuheben (Abbildung 2). Die numerischen Details sind in einer zugehörigen Tabelle zusammengefasst (Abbildung 3).
Figure 2. Box-violin plots of duration of exposureAbbildung 2. Box-Violin-Diagramme der Expositionsdauer
Figure 3. Summary statistics of duration of exposureAbbildung 3. Zusammenfassende Statistik zur Expositionsdauer
Eine Darstellung der Häufigkeit und des Prozentsatzes der Patienten, die Expositionsmeilensteine gemäß benutzerdefinierten individuellen und kumulativen Kategorien erreichen, wird in grafischer (Abbildung 4) und tabellarischer (Abbildung 5) Darstellung bereitgestellt.
Figure 4. Bar chart of cumulative categories for duration of exposureAbbildung 4. Balkendiagramm der kumulativen Kategorien für die Expositionsdauer
Figure 5. Table of individual and cumulative categories for duration of exposureAbbildung 5. Tabelle der Einzel- und kumulativen Kategorien für die Expositionsdauer
Am wichtigsten ist vielleicht, dass ein Schwimmerdiagramm (Abbildung 6) Aufschluss über bemerkenswerte Trends in den einzelnen Behandlungsgruppen gibt und detailliertere Einblicke in die Behandlung einzelner Patienten ermöglicht. Abbildung 6 veranschaulicht den Behandlungsverlauf der Patienten, sortiert nach der Dauer ihrer Nachbeobachtung. Das Diagramm zeigt deutlich, dass Patienten der Hochdosisgruppe die Studie mit einer niedrigen Dosis Xanomelin (54 mg) begannen und nach etwa zwei Wochen auf die hohe Dosis (81 mg) umgestellt wurden. Diejenigen Patienten der Hochdosisgruppe, die in der Studie verblieben, kehrten nach etwa 24 Wochen zur niedrigen Dosis zurück, um die letzten zwei Behandlungswochen abzuschließen. Auffällig ist die Variabilität dieser Behandlungswechsel, insbesondere beim späteren Behandlungswechsel. Diese Informationen können sicherlich genutzt werden, um die Planung dieser wichtigen Visiten in zukünftigen Studien zu optimieren und sicherzustellen, dass Patienten der Hochdosisgruppe die optimale 22-wöchige Behandlung mit 81 mg erreichen.
Abbildung 6. Schwimmerdiagramm der Behandlungsexposition 
Figure 6. Swimmer plot of treatment exposure Abbildung 6. Schwimmerdiagramm der Behandlungsexposition
Glücklicherweise – und leider für unsere Diskussion – weist die CDISC-Pilotstudie keine Behandlungslücken in den Daten auf, die die Funktion der annotierten Schwimmerdiagramme hervorheben würden. Für dieses Beispiel müssen wir kurz auf die Nicardipin-Daten zurückgreifen, die mit JMP Clinical ausgeliefert werden.
Doch lassen Sie uns kurz erläutern, was mit dem Begriff „Therapiepause“ gemeint ist. Bei täglicher Einnahme ist der gebräuchlichere Begriff für Zeiträume, in denen die Behandlung nicht erfolgt, „Therapieunterbrechung“. Man geht davon aus, dass der Patient das Medikament täglich einnimmt, und an einem oder mehreren Tagen, an denen keine Einnahme erfolgt, wird diese kontinuierliche Einnahme „unterbrochen“. Bei Therapien, die weniger häufig eingenommen werden, beispielsweise wöchentlich oder monatlich, ist die Bezeichnung „Unterbrechung“ für die Lücken zwischen den einzelnen Dosen jedoch etwas irreführend. Daher verwendet JMP Clinical den allgemeineren Begriff „Therapiepause“.
- JMP Clinical ermittelt die Gesamtmenge der Behandlung, die an jedem einzelnen Tag zwischen der ersten und der letzten Dosis jeder Behandlung eingenommen wird.
- Jeder Tag zwischen der ersten und letzten Dosis, an dem die Behandlung nicht eingenommen wird, gilt als „Behandlungslücke“. Die Häufigkeit und Dauer dieser Lücken werden für jede Behandlung berechnet, und die folgenden zusammenfassenden Statistiken werden ermittelt:
- Die Häufigkeit von Behandlungslücken.
- Minimale Behandlungslückendauer, d. h. die kürzeste Lückendauer für jeden Patienten.
- Mediane Behandlungslückendauer, d. h. die durchschnittliche Lückendauer für jeden Patienten.
- Maximale Behandlungslückendauer, d. h. die maximale Lückendauer für jeden Patienten.
Für diese Variablen stehen Diagramme (wie Abbildung 2) und zusammenfassende Statistiken (wie Abbildung 3) zur Verfügung.
Obwohl Lücken in den Behandlungsdiagrammen wie Abbildung 6 sichtbar sind, werden sie in der kommentierten Ansicht der Behandlungsdiagramme, die aktiviert wird, sobald das Diagramm auf 50 oder weniger Patienten gefiltert wird (Abbildung 7), deutlich sichtbarer. Abbildung 7 fasst die Behandlungsdauer für die 14 Nicardipin- und 4 Placebo-Patienten zusammen, die mindestens eine Behandlungslücke aufweisen (ein Patient in der Placebo-Gruppe hat zwei Lücken). Die maximale Behandlungslücke beträgt für Nicardipin sieben und für Placebo drei Tage.
Aber was bedeuten die Markierungen? Abbildung 7 enthält Markierungen, die Dosisänderungen darstellen. Diese sind hilfreich, wenn die Anzahl der Dosen innerhalb einer Behandlung stark variieren kann. In der Praxis zeigt das Schwimmerdiagramm maximal drei Dosen für bis zu drei verschiedene Behandlungen an. Bei zu vielen Behandlungen (vier oder mehr) oder zu vielen Dosen wird die farbliche Darstellung von Behandlungs- oder Dosisänderungen zu komplex. In dieser Studie wurden die Behandlungen intravenös verabreicht, daher können Verzögerungen beim Wechsel der Infusionsbeutel die Dosis beeinflussen, die Patienten an einem bestimmten Tag erhalten. Durch Bewegen des Mauszeigers über jedes Symbol wird die jeweilige Dosis angezeigt. Zur allgemeinen Interpretation des untenstehenden Diagramms: Diese 18 Patienten hatten mindestens eine Behandlungsunterbrechung, und die Dosen änderten sich jedes Mal, wenn eine Markierung vorhanden war.
Figure 7. Annotated swimmer plot of treatment exposureAbbildung 7. Beschriftete Schwimmerdiagramm-Darstellung der Behandlungsexposition
Zukünftige Versionen von JMP Clinical werden zusätzliche Anmerkungen ermöglichen, damit die Benutzer die Auswirkungen von Behandlungs- oder Dosierungsänderungen und deren zeitliche Abfolge besser verstehen können:
- Unerwünschte Ereignisse.
- Krankenhausaufenthalte.
- Protokollabweichungen.
- Studienbesuche, um Dosierungsprobleme im Zusammenhang mit Daten zu wichtigen primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkten zu verstehen.
Abbildung 8 zeigt beispielsweise ein Schwimmerdiagramm mit Daten zu unerwünschten Ereignissen (UE) für die drei Patienten, bei denen im Rahmen der CDISC-Pilotstudie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) auftraten. Bei dem ersten und dritten Patienten wurde die Behandlung zum Zeitpunkt des Auftretens eines SUE abgebrochen, während beim zweiten Patienten Müdigkeit und Übelkeit als UE auftraten, als die hohe Xanomelin-Dosis etwa an Tag 14 begonnen wurde.
Figure 8. AE annotated swimmer plot of treatment exposureAbbildung 8. AE-annotiertes Schwimmerdiagramm der Behandlungsexposition
Ein letzter wichtiger Punkt: Die Definition der Behandlungsunterbrechung berücksichtigt nicht den Fall, dass Patienten ihre Behandlung vorzeitig vor Abschluss der Behandlungsphase beenden. Dieses Phänomen tritt häufiger auf, da Zulassungsbehörden von den Sponsoren fordern, Patienten auch dann in der Studie zu halten, wenn diese die Studienmedikation abbrechen. Um den Zeitraum einer Behandlungsunterbrechung zusammenzufassen, sind CDISC-Variablen erforderlich, die den Beginn und das Ende der Studienperioden angeben. Diese werden jedoch oft nicht bereitgestellt (der Beginn und das Ende der Behandlungen für jede Periode werden stets angegeben). Abbildung 9 zeigt beispielsweise Abbildung 6 mit zusätzlichen roten Linien, die den Zeitraum hervorheben, in dem Patienten an der klinischen Studie teilnahmen, aber keine Medikamente einnahmen. Diese rote Linie stellt ein separates Phänomen dar, das von der „Behandlungsunterbrechung“ (definiert als Zeitraum zwischen der ersten und letzten Dosis) zu unterscheiden ist. Der regelmäßige Zugriff auf die Start- und Enddaten der Perioden (ADSL.APxxSDT/M und ADSL.APxxEDT/M) ermöglicht eine einfachere Definition dieses Unterbrechungszeitraums. Wie Abbildung 9 zeigt, nehmen viele Patienten möglicherweise weiterhin an der klinischen Studie teil, ohne eine Behandlung einzunehmen.
Figure 9. Swimmer plot illustrating treatment discontinuation while remaining on studyAbbildung 9. Schwimmerdiagramm zur Veranschaulichung des Behandlungsabbruchs bei gleichzeitiger Fortsetzung der Studie
Was bedeuten die weißen Lücken in Abbildung 9? Dies war ein früher Versuch, ein Swimmer-Diagramm für JMP Clinical zu erstellen. Es veranschaulicht, wie separate Dosierungsaufzeichnungen den Eindruck von Behandlungslücken erwecken können, selbst wenn die Behandlung täglich erfolgt und die Dosis unverändert bleibt. Obwohl diese Lücken aufschlussreich sein können, um die Variabilität der Kit-Wechsel für alle Behandlungsarme aufzuzeigen (wo sie in Abbildung 6 für den Hochdosisarm aufgrund der Änderung der tatsächlichen Dosis noch erkennbar sind), entfernt JMP Clinical diese Artefakte derzeit, um Verwechslungen mit tatsächlichen Behandlungslücken zu vermeiden.
