Les données relatives à l'exposition au traitement constituent une des informations les plus importantes recueillies lors des essais cliniques, même si cela n'est pas toujours évident. Sans surprise, les critères d'efficacité sont au cœur des préoccupations, car ils déterminent si un nouveau médicament pourra un jour être commercialisé pour répondre à un besoin médical non satisfait. Cependant, un médicament efficace doit également être sûr et bien toléré, et de nombreux exemples illustrent le retrait du marché de traitements suite à l'accumulation de preuves de risques accrus pour la sécurité. Autrefois, l'analyse des critères de sécurité était négligée. Ces 25 dernières années, des progrès considérables ont toutefois été réalisés en matière d'analyse et de communication des données de sécurité et de tolérance tout au long du cycle de vie du développement et de la commercialisation.
Ceci nous amène à l’analyse de l’exposition au traitement et au concept d’observance thérapeutique. L’observance thérapeutique répond à la question : « Les patients participant à des essais cliniques suivent-ils leurs traitements conformément au protocole ? » C’est une question simple, mais aux implications importantes :
- En supposant que le traitement soit efficace, le fait de ne pas le suivre scrupuleusement signifie que les patients ne bénéficieront pas pleinement de ses effets. Pour les critères d'évaluation utilisés pour concevoir l'étude, cela peut s'avérer particulièrement problématique à deux égards. Premièrement, l'effet du traitement sera moindre qu'il n'aurait pu l'être, ce qui entraînera une perte de puissance statistique pour le critère d'évaluation principal. Deuxièmement, un contrôle insuffisant de la maladie peut conduire à des réponses plus variables, ce qui engendrera une nouvelle perte de puissance statistique. Cette perte de puissance statistique pourrait avoir pour conséquence qu'un traitement efficace ne soit pas accessible aux patients sur le marché.
- En supposant que le traitement soit « sûr » (aucun traitement n'étant totalement exempt de risques), le non-respect de la prescription peut exposer les patients à un risque accru d'aggravation de la maladie. Toutefois, si un traitement présente des problèmes de sécurité et de tolérance, une mauvaise observance peut masquer ce risque, conduisant potentiellement à la mise sur le marché d'un traitement dangereux, ou de doses dangereuses d'un traitement par ailleurs sûr.
Étant donné que les réponses en matière de sécurité et d'efficacité sont directement liées à la prise effective du médicament par les patients, pourquoi les analyses d'exposition sont-elles souvent si limitées ? Bien souvent, un simple tableau suffit à constituer le rapport d'une étude clinique.
Il y a un certain nombre de points à prendre en considération :
- Le volume de données est considérable. Les traitements quotidiens génèrent un point de données pour chaque jour d'observation du patient, ce qui, pour les maladies chroniques, peut représenter des centaines d'enregistrements. Ce problème est encore plus important pour les traitements nécessitant plusieurs prises par jour, ce qui augmente encore le volume de données à gérer. Conjugué au délai de saisie des données des méthodes traditionnelles de suivi des traitements, un manque d'observance peut passer inaperçu pendant une période considérable.
- Outils. Les systèmes utilisés pour héberger et nettoyer ces données sont souvent incapables de fournir des analyses et des rapports utiles.
- Mesures. De nombreuses méthodes traditionnelles de suivi de la prise de médicaments reposent sur le patient, soit par le biais de journaux écrits, soit par le retour des médicaments non utilisés à la clinique lors des visites d'étude. Ces méthodes sont souvent imprécises. De nouvelles méthodes électroniques permettent un meilleur suivi du traitement grâce à des données en temps réel, bien qu'elles ne soient pas encore largement utilisées. Cependant, nombre de ces méthodes n'offrent aucune garantie que le patient ait effectivement pris son traitement ! Le seul moyen de s'assurer que les patients suivent leur traitement est de :
- La pharmacocinétique permet de mesurer les concentrations de médicaments dans le sang ou d'autres tissus. Cette approche est contraignante pour le patient, coûteuse et peut entraîner des effets indésirables.
- Des applications permettent d'enregistrer visuellement le patient prenant son traitement. Ces applications sont utiles, mais peuvent s'avérer contraignantes en cas de prise fréquente ou pour certaines populations de patients.
- Les traitements en clinique, pratique courante pour les traitements intraveineux à administration peu fréquente.
- Implants qui libèrent lentement le médicament au fil du temps.
Cependant, les nouvelles technologies permettent de confirmer l'adhésion du patient au traitement, ce qui minimise la charge pesant sur ce dernier.
Les données d'exposition et d'observance sont actuellement incomplètes. Malgré ces imperfections, plusieurs analyses peuvent être réalisées pour mieux comprendre l'exposition des patients aux traitements étudiés. Avant la fin de l'étude, la compréhension de cette exposition offre aux promoteurs la possibilité de :
- Intervenir auprès de chaque patient pour améliorer l'observance du traitement.
- Intervenir auprès des sites cliniques problématiques pour améliorer l'adhérence.
- Évaluer les conséquences d'une faible observance et son lien ou son moment d'apparition par rapport à :
- Événements indésirables.
- Hospitalisations.
- Écarts au protocole.
- Principaux critères d'évaluation de l'étude.
- Élaborer des analyses qui prennent en compte l'observance du patient.
- Évaluer les conséquences d'une faible adhésion au protocole afin d'améliorer les pratiques de surveillance ou la conception des futurs essais cliniques.
JMP Clinical 19.1 peut aider les promoteurs grâce à son rapport de synthèse d'exposition entièrement repensé. Parmi les principales améliorations, citons la possibilité de gérer plusieurs traitements par patient et plusieurs périodes de traitement, ainsi que le calcul de nombreux indicateurs, notamment :
- Durée d’exposition (y compris les interruptions de traitement entre la première et la dernière dose).
- Dose totale du traitement.
- Dose journalière moyenne sur la durée d'exposition.
- Fréquence des jours de traitement (supprime les interruptions de traitement entre la première et la dernière dose).
- Pourcentage de la durée du traitement en jours.
- Dose journalière moyenne pendant les jours de traitement.
- Fréquence des interruptions de traitement.
- Durée des interruptions de traitement.
Une autre amélioration consiste à résumer l'exposition au traitement à l'aide d'un graphique de type « nageur » afin d'explorer les tendances notables par bras de traitement, avec la possibilité d'obtenir des informations plus détaillées sur chaque patient.
Tout au long de cet article, nous illustrons les méthodologies à l'aide de données provenant de patients atteints de la maladie d'Alzheimer probable, de stade léger à modéré. L'étude pilote CDISC inclut les données de 254 patients randomisés dans l'un des trois groupes de traitement (Xanomeline à forte dose, Xanomeline à faible dose ou placebo) pendant une période de traitement de 26 semaines. Afin de bien mettre en évidence les lacunes thérapeutiques, nous utiliserons également les données de l'étude sur la nicardipine.
La figure 1 résume la durée d'exposition à l'aide d'une courbe de Kaplan-Meier. Le tableau « Temps à risque » en bas du graphique indique le nombre de patients n'ayant pas encore terminé leur traitement. Ce tableau est personnalisable selon un intervalle défini par l'utilisateur et peut être modifié pour présenter le nombre cumulé d'événements, c'est-à-dire, dans ce cas, le nombre de personnes ayant terminé leur traitement à une date donnée.
Figure 1. Kaplan-Meier plot of duration of exposureFigure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la durée d'exposition
La figure 1 montre clairement que les patients sous placebo étaient plus susceptibles de terminer leur traitement que ceux ayant reçu les doses actives, ce qui suggère un possible problème de tolérance au médicament. La durée d'exposition, ainsi que les autres paramètres mentionnés ci-dessus, peuvent être analysés plus en détail à l'aide de diagrammes en boîte à violon permettant de présenter les statistiques descriptives clés et de mettre en évidence les valeurs aberrantes potentielles (figure 2). Les données numériques sont résumées dans le tableau correspondant (figure 3).
Figure 2. Box-violin plots of duration of exposureFigure 2. Diagrammes en boîte à violon de la durée d'exposition
Figure 3. Summary statistics of duration of exposureFigure 3. Statistiques descriptives de la durée d'exposition
Un affichage de la fréquence et du pourcentage de patients atteignant les étapes d'exposition selon des catégories individuelles et cumulatives définies par l'utilisateur est fourni dans des affichages graphiques (figures 4) et tabulaires (figure 5).
Figure 4. Bar chart of cumulative categories for duration of exposureFigure 4. Diagramme à barres des catégories cumulatives pour la durée d'exposition
Figure 5. Table of individual and cumulative categories for duration of exposureFigure 5. Tableau des catégories individuelles et cumulatives pour la durée d'exposition
L'élément le plus important, peut-être, est le graphique en courbes (Figure 6), qui met en évidence les tendances notables par bras de traitement et permet d'obtenir des informations plus détaillées sur chaque patient. La Figure 6 illustre le parcours de traitement des patients, classés selon la durée de leur suivi. Le graphique montre clairement que les patients du groupe à forte dose ont débuté l'étude avec une faible dose de xanoméline (54 mg), avant de passer à la forte dose (81 mg) environ deux semaines après le début de l'essai. Ceux qui ont poursuivi l'étude avec la forte dose sont revenus à la faible dose environ 24 semaines plus tard pour terminer leurs deux dernières semaines de traitement. Il est à noter la variabilité de ces changements de traitement, en particulier pour le dernier passage à la forte dose. Ces informations peuvent certainement être utilisées pour optimiser la planification de ces visites clés dans les essais futurs, afin de garantir que les patients du groupe à forte dose atteignent la durée idéale de 22 semaines de traitement à 81 mg.
Figure 6. Diagramme de nageur de l'exposition au traitement 
Figure 6. Swimmer plot of treatment exposure Figure 6. Diagramme de nageur de l'exposition au traitement
Heureusement pour l'étude pilote CDISC, mais malheureusement pour notre discussion, les données ne présentent aucune interruption de traitement permettant de mettre en évidence la fonctionnalité de représentation graphique annotée des nageurs. Pour cet exemple, nous devrons donc brièvement nous référer aux données sur la nicardipine fournies avec JMP Clinical .
Mais prenons le temps d'expliquer ce que l'on entend par « interruption de traitement ». Pour les traitements quotidiens, on utilise plus couramment le terme « interruption de traitement » pour désigner les périodes pendant lesquelles le traitement n'est pas pris. Le patient est censé prendre son médicament tous les jours, et lorsqu'il ne le prend pas un ou plusieurs jours d'affilée, on parle d'« interruption » de ce traitement. Cependant, pour les traitements moins fréquents, par exemple hebdomadaires ou mensuels, qualifier les intervalles entre deux prises successives d'« interruptions » est quelque peu trompeur. C'est pourquoi JMP Clinical utilise le terme plus général d'« interruption de traitement ».
- JMP Clinical détermine la quantité totale de traitement administrée chaque jour entre la première et la dernière dose de chaque traitement.
- Tout jour sans traitement entre la première et la dernière dose est considéré comme une « interruption de traitement ». La fréquence et la durée de ces interruptions sont calculées pour chaque traitement, et les statistiques récapitulatives suivantes sont établies :
- La fréquence des interruptions de traitement.
- Durée minimale d'interruption du traitement, c'est-à-dire la durée d'interruption la plus courte pour chaque patient.
- Durée médiane de l'intervalle de traitement, c'est-à-dire la durée moyenne de l'intervalle pour chaque patient.
- Durée maximale de l'intervalle de traitement, c'est-à-dire la durée maximale de l'intervalle pour chaque patient.
Des graphiques (comme la figure 2) et des statistiques descriptives (comme la figure 3) sont disponibles pour ces variables.
Bien que des interruptions soient visibles sur les graphiques de suivi des patients, comme celui de la figure 6, elles le sont beaucoup plus sur la vue annotée de ce graphique, qui s'active lorsque le nombre de patients est limité à 50 ou moins (figure 7). La figure 7 résume l'exposition au traitement pour les 14 patients sous nicardipine et les 4 patients sous placebo présentant au moins une interruption (un patient sous placebo présente deux interruptions). L'interruption maximale de traitement est de sept jours pour la nicardipine et de trois jours pour le placebo.
Mais que signifient ces annotations ? La figure 7 comporte des marqueurs indiquant les variations de dose, utiles lorsque le nombre de doses peut varier considérablement au cours d’un même traitement. En pratique, le graphique en forme de nageur indique au maximum trois doses pour un maximum de trois traitements différents. Si le nombre de traitements (quatre ou plus) ou de doses est trop important, l’utilisation de la couleur pour indiquer efficacement les changements de traitement ou de posologie devient trop complexe. Dans cet essai, les traitements étaient administrés par voie intraveineuse ; par conséquent, les retards dans le changement des poches de perfusion peuvent avoir un impact sur la dose reçue par les patients chaque jour. Le survol de chaque symbole affiche la dose correspondante. Pour interpréter plus généralement le graphique ci-dessous, ces 18 patients ont présenté au moins une interruption de traitement, et les doses ont changé à chaque fois qu’un marqueur est présent.
Figure 7. Annotated swimmer plot of treatment exposureFigure 7. Diagramme de nageur annoté de l'exposition au traitement
Les futures versions de JMP Clinical permettront d'ajouter des annotations afin que les utilisateurs puissent mieux comprendre les implications des modifications de traitement ou de posologie et leur calendrier par rapport à :
- Événements indésirables.
- Hospitalisations.
- Écarts au protocole.
- Visites d'étude, afin de comprendre les problèmes de dosage par rapport aux données relatives aux principaux critères d'évaluation de l'efficacité primaire et secondaire.
Par exemple, la figure 8 présente un graphique de type « nageur » annoté avec les données relatives aux événements indésirables (EI) chez les trois patients ayant présenté des événements indésirables graves (EIG) dans l’étude pilote CDISC. Chez le premier et le troisième patient, le traitement a été interrompu lors de la survenue d’un EIG, tandis que le deuxième patient a présenté des effets indésirables de fatigue et de nausées au début de l’administration de la forte dose de xanomeline, aux alentours du 14e jour.
Figure 8. AE annotated swimmer plot of treatment exposureFigure 8. Diagramme de nageurs annoté AE de l'exposition au traitement
Un dernier point important. Il convient de noter que la définition de l'interruption de traitement ne tient pas compte des situations où les patients interrompent leur traitement prématurément, avant la fin de la phase de traitement. Ce phénomène est plus fréquent aujourd'hui, car les autorités réglementaires exigent que les promoteurs maintiennent les patients dans l'étude même s'ils interrompent leur traitement. La synthèse de la période d'interruption d'un traitement nécessite des variables CDISC indiquant le début et la fin des périodes d'étude, informations souvent manquantes (contrairement aux dates de début et de fin des traitements pour chaque période). Par exemple, la figure 9 reproduit la figure 6 en ajoutant des lignes rouges pour mettre en évidence la période pendant laquelle les patients sont restés dans l'essai clinique sans prendre le médicament. Cette ligne rouge représente un phénomène distinct de l'« interruption de traitement », définie entre la première et la dernière dose. Un accès régulier aux dates de début et de fin des périodes (ADSL.APxxSDT/M et ADSL.APxxEDT/M) facilitera la définition de cette période d'interruption. Comme le montre la figure 9, de nombreux patients peuvent continuer à participer à l'essai clinique sans recevoir de traitement.
Figure 9. Swimmer plot illustrating treatment discontinuation while remaining on studyFigure 9. Diagramme de nageur illustrant l'arrêt du traitement tout en restant dans l'étude
Que représentent les zones blanches sur la figure 9 ? Il s’agissait d’une première tentative de création d’un graphique de type « swimmer plot » pour JMP Clinical. Ce graphique illustre comment des enregistrements de dosage distincts peuvent donner l’illusion d’interruptions de traitement, même lorsque le traitement est administré quotidiennement à dose constante. Bien que ces zones puissent être informatives pour mettre en évidence la variabilité des changements de kit pour tous les bras de traitement (elles restent visibles sur la figure 6 pour le bras à dose élevée en raison de la variation de la dose réelle), JMP Clinical supprime actuellement ces artefacts afin d’éviter toute confusion avec de véritables interruptions de traitement.
