Nota del editor: Este post es de @ronkenett , Anat Reiner-Benaim y @david_s del Grupo KPA . Es parte de una serie de publicaciones del blog llamadas. La columna QbD . Para obtener más información sobre los autores, haga clic en los nombres de comunidad de los autores arriba.
Ron Kenett 
David Steinberg 
Anat Reiner-Benaim
Los científicos en la industria farmacéutica a menudo deben determinar las formulaciones de los productos. Las propiedades de una formulación, o mezcla, son generalmente una función de las proporciones relativas de los ingredientes en lugar de sus cantidades absolutas. Entonces, en experimentos con mezclas, el valor de un factor es su proporción en la mezcla, que debe estar entre cero y uno. En algunos casos se necesitan restricciones más estrictas. Por ejemplo, si, como mínimo, el 10% del componente X1 es necesario para lograr una reacción, debemos especificar X1> 0.10. En todos los casos, la suma de las proporciones en cualquier receta de mezcla es una.
Los diseños para componentes de mezcla son fundamentalmente diferentes de otros experimentos. En la mayoría de los experimentos, la configuración de un factor varía independientemente de cualquier otro factor. Así, por ejemplo, el diseño puede garantizar que los factores son ortogonales entre sí. Con las mezclas, es imposible variar un factor independientemente de todos los demás. Cuando cambia la proporción de un ingrediente, la proporción de uno o más ingredientes también debe cambiar para compensar. Este simple hecho tiene un efecto profundo en todos los aspectos de la experimentación con mezclas: el espacio de factores, las propiedades de diseño y la interpretación de los resultados.
JMP Proporciona varias herramientas para diseñar experimentos de mezcla. los Plataforma DOE incluye un diseñador de mezclas que admite experimentos en los que todos los factores son componentes de una mezcla. Incluye varios enfoques de diseño de mezclas clásicas, como símplex, vértices extremos y celosía. Para el enfoque de vértices extremos, también incorpora restricciones de desigualdad lineal que permiten limitar la geometría del espacio del factor de mezcla a regiones experimentales factibles. Muchos experimentos de mezcla también incluyen variables de proceso, como la temperatura o el tiempo de mezcla. los Herramienta de diseño personalizado JMP Es ideal para estos ajustes más complejos.
¿Qué es una trama ternaria?
Los diseños de mezclas tienen una geometría interesante. Con tres factores, las combinaciones de nivel de factor se presentan en un gráfico ternario, que es una representación bidimensional de tres componentes. La Figura 1 presenta una gráfica ternaria para tres combinaciones de mezclas, cada una hecha de tres componentes. Las mezclas representadas son:
- [0.1, 0.1, 0.8]
- [0.1, 0.8, 0.1]
- [0.8, 0.1, 0.1]
Para determinar los valores de los componentes en la gráfica, las líneas paralelas a cada borde del triángulo conducen a escalas que dan los valores de los componentes que representan las proyecciones perpendiculares. Por ejemplo, las concentraciones de los componentes para el punto 1 son 0.1 para X1, 0.1 para X2 y 0.8 para X3 (estos valores están marcados como círculos en la Figura 1).
Figura 1: Gráfica ternaria de mezclas con tres componentes.
Con más de tres componentes, la región factible para la configuración de factores en un diseño mixto toma la forma de un simplex. Hay varias formas de configurar gráficos ternarios para mostrar las mezclas utilizadas en el diseño. El valor predeterminado en JMP es mostrar gráficos para cada proyección de dos componentes; el tercer eje en cada gráfica muestra la fracción de la mezcla dedicada a todos los otros componentes. La Figura 2 muestra un conjunto de gráficos de este tipo para un experimento con 4 componentes. Hay una gráfica para cada una de las seis proyecciones de dos factores. El vértice inferior derecho siempre está etiquetado como "Otros" y corresponde a la cantidad combinada de los otros dos componentes.
- [0.1, 0.1, 0.1, 0.7]
- [0.1, 0.7, 0.1, 0.1]
- [0.1, 0.1, 0.7, 0.1]
- [0.7, 0.1, 0.1, 0.1]
Figura 2: Gráficos ternarios de mezclas con tres componentes.
¿Cómo caracterizamos un espacio de diseño mixto?
Para construir un espacio de diseño para datos de mezcla, usamos un ejemplo de Wu et al. (2009) [1] . En este experimento, el enfoque está en la mezcla de polvos. Las preguntas clave para la operación de fusión incluyen lo siguiente:
- ¿Cómo cuantificar componentes de mezclas de polvos simultáneamente?
- ¿Cómo validar o confirmar los resultados del monitoreo del proceso de mezcla de tecnología analítica de procesos (PAT) a través de otros métodos espectroscópicos rápidos y convenientes?
- ¿Cómo vincular la escala de escrutinio y la homogeneidad de la API y los excipientes?
Wu et al. usó un diseño de vértices extremos con cuatro componentes para calcular las composiciones de formulación con las siguientes restricciones aplicadas a las fracciones de peso de los componentes de formulación correspondientes: para ibuprofeno, 0.25≤wt. fracción≤0.75; para HPMC, 0.01≤wt. fracción≤0.03; para MCC: 0.19≤wt. fracción≤0.57; para Eudragit L 100-55: 0.05≤wt. fracción≤0.15. La plataforma JMP Mixture Design incluye una opción de "restricción lineal" donde es fácil ingresar la información anterior. Esta opción también puede manejar restricciones que involucran varios factores simultáneamente, una situación que surge en algunos diseños mixtos. La matriz experimental se presenta en la Tabla 1 a continuación con las celdas coloreadas por niveles experimentales (una característica que se encuentra en las propiedades de la columna JMP).
Tabla 1: Diseño de vértices extremos de experimentos de mezcla de polvo de cuatro componentes
Densidad aparente: 0.35-0.43 (g / ml)
Densidad del grifo: 0.4-0.6 (g / ml)
Mmin: 2.5-3.0 (mg)
Mmax: 13-15 (mg)
Figura 3: Gráficos ternarios de experimentos de mezcla de polvo.
Figura 4: Modelo utilizado en el análisis de experimentos de mezcla de polvo.
La Figura 5 es una tabla que representa el análisis de la densidad de tap. A partir de la tabla, determinamos que ninguno de los efectos cuadráticos tiene un efecto significativo en la densidad de toque. Realizamos un segundo análisis, utilizando solo los efectos principales de los cuatro componentes de la mezcla. La Figura 6 muestra los resultados, con efectos estadísticamente significativos de los cuatro componentes.
Figura 5: Estimaciones de parámetros ordenados según la densidad de tap del modelo presentado en la Figura 4
Figura 6: Estimaciones de parámetros ordenados en la densidad de tap del modelo de primer orden
Perfil de predicción
El Perfilador en JMP proporciona un resumen visual rápido de cómo los componentes afectan las cuatro respuestas (consulte la Figura 7, del modelo de primer orden). El Profiler muestra efectos mucho más fuertes para Ibuprofen y MCC que para Eudragit y HPMC. Esto se debe a que el ibuprofeno y el CCM tienen un rango mucho más amplio que los otros factores.
Figura 7: Perfilador basado en el modelo de primer orden utilizado en el análisis de experimentos de mezcla de polvo
Presentamos un diagrama de contorno de las respuestas, basado en la representación ternaria de Ibu, MCC y Eudragit, en la Figura 8.
Figura 8: Diagrama de contorno y espacio de diseño basado en el modelo utilizado en el análisis de experimentos de mezcla de polvo. El punto actual listado arriba está marcado con un círculo
Utilizando la Enfoque del emulador estocástico presentado en la entrada anterior del blog. , derivamos la configuración del Perfilador presentada en la Figura 9. En esta implementación, las restricciones de la mezcla no se aplican, por lo que necesitamos asegurarnos de que las simulaciones estén dentro del espacio de diseño. En la Figura 7, las restricciones naturalmente satisfacen este requisito. En otros casos, JMP proporciona una opción para realizar tales simulaciones.
Figura 9: Efecto de la variabilidad de los componentes de la mezcla en el modelo utilizado en el análisis de experimentos de mezclas en polvo
Este análisis presenta el impacto de la variabilidad de los componentes en las respuestas. Con la configuración de Ibu = 0.5, MCC = 0.38, Eudragit = 0.1 y HPMC = 0.002, y la estructura de variabilidad descrita en la Figura 8 (las medias están en los puntos de configuración y la variabilidad con distribuciones normales y las desviaciones estándar determinadas por rango experimental), uno obtiene una tasa global de defectos del 31%. Las respuestas Mmax y Mmin generadas por estas simulaciones tienen medias respectivas y desviaciones estándar (entre paréntesis) de 14.77 (0.24) y 2.54 (0.04). Estas dos respuestas indujeron tasas de fracaso del 16% y 14% respectivamente. En los experimentos de simulación utilizados en la Figura 9, los cuatro factores (componentes) se muestrearon independientemente de sus distribuciones de variabilidad específicas. JMP también hace posible incluir una estructura de correlación entre los valores muestreados.
Optimización de la tasa de defectos mínima, como se muestra en nuestro blog anterior , conducirá a una formulación robusta en torno a los valores objetivo requeridos.
Siguiente en la columna QbD
La próxima publicación del blog se dedicará a estrategias de experimentación secuencial al considerar específicamente un diseño de detección seguido por un diseño compuesto central.
Notas
[1] Wu, H., Tawakkul, M., White, M., Khan, M .. (2009), Quality-by-Design (QbD): un enfoque multivariado integrado para la cuantificación de componentes en mezclas en polvo, Revista Internacional de Farmacia 372; 39–48 .
Manny uy escribió:
Un colega me pidió recientemente que lo ayudara a diseñar un experimento de mezcla. No estoy seguro de cómo responder, así que adjunto aquí su correo electrónico:
Soy Nikko Bacalzo en la Universidad Ateneo de Manila. Asistí a tu charla aquí en Ateneo el pasado 4 de abril. Solo tengo una pregunta sobre el diseño de mezcla cruzada.
Estoy planeando optimizar dos mezclas precursoras separadas: A y B, que cuando se mezclan, reaccionarán para formar mi producto deseado. La mezcla A posiblemente puede tener una combinación de tres componentes: A1, A2, A3, en varias composiciones. Lo mismo es cierto para la mezcla B.
Puedo hacer una mezcla de DOE para cada mezcla por separado usando JMP pero parece que no puedo encontrar cómo puedo cruzar estos dos diseños. Asumiendo simplex axial para cada mezcla, puedo tener 10 puntos para cada mezcla A y B. Si tengo la intención de cruzar las dos, tendré un total de 100 corridas (sin réplica) para mi experimento.
¿Puede JMP procesar un diseño de mezcla cruzada que incorpore 2 diseños de mezcla separados, de modo que pueda minimizar (mucho menos que las 100 carreras 'factoriales completas') el número de carreras que tendré que hacer?
Muchas gracias,
Nikko "
Manny uy
