編集者注： この投稿はによってです @ronkenett Anat Reiner-Benaimと @david_s の KPAグループ 。それはと呼ばれる一連のブログ記事の一部です QbDコラム 。著者についての詳細は、上記の著者のコミュニティ名をクリックしてください。
ロンケネット
デビッドスタインバーグ
アナト・ライナー＝ベナム
製薬業界の科学者はしばしば製品処方を決定しなければなりません。製剤または混合物の特性は、通常、成分の絶対量ではなく成分の相対比率の関数です。そのため、混合物を用いた実験では、因子の値は混合物中のその割合であり、0と1の間になければなりません。場合によっては、より厳密な制約が必要です。例えば、反応を達成するために最低でも成分X1の10％が必要であるならば、我々はX1> 0.10を指定しなければならない。すべての場合において、混合レシピの比率の合計は1です。
混合成分の設計は他の実験とは根本的に異なります。ほとんどの実験では、1つの因子の設定は他の因子とは無関係に異なります。したがって、例えば、設計は、因子が互いに直交することを保証することができる。混合物では、1つの要因を他の要因とは無関係に変えることは不可能です。1つの成分の割合を変更すると、それに合わせて他の1つ以上の成分の割合も変更する必要があります。この単純な事実は、混合物を使った実験のあらゆる側面に大きな影響を与えます。因子空間、設計特性、結果の解釈です。
JMP 混合実験を計画するためのいくつかのツールを提供します。の DOEプラットフォームすべての要因が混合物の構成要素である実験をサポートする混合物デザイナーを含みます。これには、シンプレックス、極値頂点、ラティスなど、いくつかの古典的な混合設計アプローチが含まれています。極値頂点アプローチでは、混合因子空間の幾何学形状を実行可能な実験領域に制限することを可能にする線形不等式制約も組み込まれています。多くの混合実験には、温度や混合時間などのプロセス変数も含まれます。の JMPカスタムデザインツールこれらのより複雑な設定に理想的です。
三点図とは何ですか？
混合デザインは興味深い幾何学を持っています。3つの因子では、因子レベルの組み合わせは3つの要素の2次元表現である3値プロットで表示されます。図1は、それぞれ3つの成分から作られた3つの混合物の組み合わせに対する3値プロットを示しています。表された混合物は：
- [0.1、0.1、0.8]
- [0.1、0.8、0.1]
- [0.8、0.1、0.1]
プロット上の成分値を決定するために、三角形の各辺に平行な線は、垂直投影を表す成分の値を示す尺度になります。例えば、ポイント1の成分の濃度は、X 1が0.1、2が0.1、X 3が0.8です（これらの値は、図1では丸印で示しています）。
図1：3成分混合物の3値プロット
3つ以上のコンポーネントを使用すると、混合設計におけるファクタ設定の実行可能領域はシンプレックスの形になります。設計で使用されている混合を表示するために3値プロットを設定する方法はいくつかあります。JMPのデフォルトでは、2要素投影ごとにプロットが表示されます。各プロットの3番目の軸は、他のすべての成分に充てられた混合物の割合を示しています。図２は、４つの成分を用いた実験についてのそのような一組のプロットを示す。6つの2要素投影のそれぞれに対して1つのプロットがあります。右下の頂点は常に「その他」とラベル付けされており、他の2つの要素の合計量に対応しています。
- [0.1、0.1、0.1、0.7]
- [0.1、0.7、0.1、0.1]
- [0.1、0.1、0.7、0.1]
- [0.7、0.1、0.1、0.1]
図2：3つの成分を含む混合物の3値プロット
混合設計空間をどのように特徴付けるのですか？
混合データのための設計空間を構築するために、我々はWuらからの例を使用する。（2009年） [1] 。この実験では、粉末の混合に焦点が当てられています。ブレンド操作に関する主な質問は次のとおりです。
- 粉末混合物の成分を同時に定量する方法は？
- 他の迅速で便利な分光学的方法によるプロセス分析技術（PAT）混合プロセス監視結果の検証または確認方法
- どのように精査の規模とAPIと賦形剤の両方の均質性とを結び付けるか？
Wuら。対応する配合成分の重量分率に適用される以下の制約条件を用いて配合組成を計算するために４つの成分を有する極値頂点設計を使用した：イブプロフェンの場合、０．２５≦ｗｔ。分数≦０．７５。HPMCの場合、0.01≦wt。分数≦0.03。MCCの場合：0.19≦wt。分数≦0.57。Eudragit L 100-55の場合：0.05≦wt。分数≦0.15。JMPミックスデザインプラットフォームには、上記の情報を簡単に入力できる「線形拘束」オプションがあります。このオプションは、いくつかの要素が同時に関係する制約も処理できます。これは、混合設計によっては発生する状況です。実験配列を実験レベル（JMPカラムの特性に見られる特徴）で色付けしたセルとともに表1に示します。
表１：４成分粉末混合実験の極値頂点デザイン
かさ密度：0.35〜0.43（g / ml）
タップ密度：0.4-0.6（g / ml）
分：2.5〜3.0（mg）
M最大値：13〜15（mg）
図3：粉体混合実験の三点図
図4：粉体混合実験の解析に使用されるモデル
図５はタップ密度の分析を表す表である。表から、二次効果のどれもタップ密度に大きな影響を及ぼさないことがわかります。4つの混合成分の主な効果のみを使用して、2番目の分析を実行しました。図6は、4つのコンポーネントすべての統計的に有意な効果を含む結果を示しています。
図5：図4に示したモデルのタップ密度に関するソートされたパラメータ推定
図6：一次モデルからのタップ密度に関するソートされたパラメータ推定
予測プロファイラー
JMPのプロファイラーは、コンポーネントが4つの応答すべてにどのように影響するかを簡単に視覚的にまとめたものです（図7、一次モデルから）。プロファイラーは、EudragitおよびHPMCよりもイブプロフェンおよびMCCに対してはるかに強い効果を示す。これは、イブプロフェンとMCCが他の要因よりもはるかに広い範囲を持っているためです。
図7：粉体混合実験の分析に使用される一次モデルに基づくプロファイラー
図8に、Ibu、MCC、およびEudragitの3値表現に基づいて、応答の等高線図を示します。
図8：粉体混合実験の解析に使用されたモデルに基づく等高線図とデザインスペース。上記の現在の地点は円でマークされています
を使う前のブログ投稿で提示された確率的エミュレータアプローチ図9に示すProfiler設定を導出します。この実装では、混合制約は強制されないため、シミュレーションが設計空間内にあることを確認する必要があります。図7では、制約は当然この要件を満たしています。他の場合では、JMPはそのようなシミュレーションを実行するためのオプションを提供します。
図9：粉末混合実験の解析に使用されるモデルに対する混合成分の変動性の影響
この分析は、応答に対するコンポーネントの変動性の影響を表します。Ｉｂｕ ＝ ０．５、ＭＣＣ ＝ ０．３８、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＝ ０．１、およびＨＰＭＣ ＝ ０．００２の設定、ならびに平均値が設定点にあり、正規分布および標準偏差による変動性が実験範囲によって決定される）によって、全体の不良率は31％です。これらのシミュレーションによって生成されたＭ ｍａｘおよびＭ ｍｉｎ応答は、１４．７７（０．２４）および２．５４（０．０４）のそれぞれの平均および標準偏差（括弧内）を有する。これら2つの反応はそれぞれ16％と14％の失敗率を引き起こした。図9で使用されたシミュレーション実験では、4つの要因（構成要素）がそれらの特定の変動性分布から独立してサンプリングされました。ＪＭＰはまた、サンプリングされた値の間に相関構造を含めることを可能にする。
に示すように、最小の欠陥率で最適化する以前のブログ記事は、必要とされる目標値を中心とした強固な定式化につながります。
次はQbDコラムに
次回のブログ投稿では、スクリーニング設計とそれに続く中央複合設計を特に検討することにより、順次実験戦略に専念します。
ノート
[1] Wu、H、Tawakkul、M、White、M、Khan、M .. （2009）、クオリティ・バイ・デザイン（QbD）：粉末混合物中の成分定量化のための統合多変量アプローチ International Journal of Pharmaceuticals 372; 39〜48 。
マニーUy 書きました：
ある同僚が最近私に混合実験の設計を手伝うように依頼しました。返信方法がわからないので、ここに彼のEメールを添付しています。
私はアテネオデマニラ大学のNikko Bacalzoです。私は昨年4月4日にアテネオで開催されたあなたの講演に参加しました。クロスミックスデザインについて質問があります。
私は2つの別々の前駆体混合物を最適化することを計画しています：AとB、それらが混合されたとき、私の望ましい製品を形成するために反応するでしょう。混合物Ａは、様々な組成の３つの成分：Ａ１、Ａ２、Ａ３の組み合わせをおそらく有することができる。混合物Ｂについても同様である。
JMPを使用して各混合物に対して別々に混合DOEを作成することはできますが、これら2つのデザインをどのように交差させることができるのかわかりません。各混合物についてシンプレックス軸方向を仮定すると、各混合物AおよびBについて10点を持つことができます。2つを交差させるつもりなら、私の実験では合計100回の実行があります（複製なし）。
JMPは、2つの別々の混合設計を組み込んだクロス混合設計を処理して、実行する必要がある実行数を最小限に抑えることができます（「完全階乗」100実行よりも少なくすることができます）。
どうもありがとう、
日光」
マニーUy
