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론 케넷 
데이비드 스타인버그 
아나 라이너 - 베나 임
제약 업계의 과학자들은 종종 제품 배합을 결정해야합니다. 제제 또는 혼합물의 성질은 대개 절대량보다는 성분의 상대적인 비율의 함수입니다. 그래서, 혼합물에 대한 실험에서, 인자의 값은 혼합물에서의 비율로, 0과 1 사이에 있어야합니다. 어떤 경우에는 더 엄격한 제약이 필요합니다. 예를 들어, 최소한 X1 성분의 10 %가 반응을 달성하는 데 필요한 경우 X1> 0.10을 지정해야합니다. 모든 경우에있어, 모든 혼합물 제조법의 비율의 합은 하나입니다.
혼합물 구성 요소에 대한 설계는 다른 실험과 근본적으로 다릅니다. 대부분의 실험에서 한 요소의 설정은 다른 요소와 독립적으로 다릅니다. 따라서, 예를 들어, 설계는 인자들이 서로 직교 함을 보장 할 수있다. 혼합물의 경우 다른 모든 요인과는 독립적으로 하나의 요인을 변화시키는 것은 불가능합니다. 한 성분의 비율을 변경하면 하나 이상의 다른 성분의 비율도 보정해야합니다. 이 단순한 사실은 혼합 된 실험의 모든 측면, 즉 요인 공간, 디자인 속성 및 결과의 해석에 중대한 영향을 미칩니다.
JMP 혼합 실험을 설계하기위한 몇 가지 도구를 제공합니다. 그만큼 DOE 플랫폼 모든 요소가 혼합 된 구성 요소 인 실험을 지원하는 혼합 설계자를 포함합니다. 여기에는 심플 렉스, 익스트림 버텍스, 래티스와 같은 몇 가지 고전적인 혼합 설계 접근법이 포함됩니다. 극단 정점 접근법의 경우 혼합 요소 공간의 형상을 실행 가능한 실험 영역으로 제한 할 수있는 선형 부등식 제약 조건을 통합합니다. 많은 혼합 실험에는 온도 또는 혼합 시간과 같은 프로세스 변수도 포함됩니다. 그만큼 JMP 커스텀 디자인 툴 이러한 복잡한 설정에 이상적입니다.
삼원 음모 란 무엇입니까?
혼합 디자인은 흥미로운 기하학을 가지고 있습니다. 세 가지 요소를 사용하면 요인 수준 조합이 세 가지 구성 요소의 2 차원 표현 인 삼항 플롯에 표시됩니다. 그림 1은 3 가지 혼합물 조합에 대한 3 가지 플롯을 나타내며 각각 3 가지 구성 요소로 이루어져 있습니다. 대표되는 혼합물은 다음과 같다 :
- [0.1, 0.1, 0.8]
- [0.1, 0.8, 0.1]
- [0.8, 0.1, 0.1]
플롯에서 구성 요소 값을 결정하려면 삼각형의 각 모서리에 평행 한 선이 수직 투영을 나타내는 구성 요소의 값을 제공하는 비율로이 끕니다. 예를 들어, 점 1의 성분 농도는 X1의 경우 0.1, X2의 경우 0.1, X3의 경우 0.8입니다 (이 값은 그림 1의 원으로 표시됩니다).
그림 1 : 세 가지 구성 요소가있는 혼합물의 삼항 계획
세 개 이상의 구성 요소가있는 혼합 설계에서 요인 설정을위한 가능한 영역은 단순형의 형태를 취합니다. 디자인에 사용 된 혼합물을 보여주기 위해 삼항 플롯을 설정하는 데는 여러 가지 방법이 있습니다. JMP의 기본값은 각 투 컴포넌트 투영에 대한 플롯을 표시하는 것입니다. 각 플롯의 세 번째 축은 다른 모든 구성 요소에 사용되는 혼합물의 비율을 보여줍니다. 그림 2는 4 가지 구성 요소가있는 실험을위한 일련의 그림을 보여줍니다. 6 가지 2 요소 투영의 각각에 대해 하나의 플롯이 있습니다. 오른쪽 아래 정점은 항상 "기타"라는 레이블이 붙어 있으며 다른 두 구성 요소의 결합 된 양에 해당합니다.
- [0.1, 0.1, 0.1, 0.7]
- [0.1, 0.7, 0.1, 0.1]
- [0.1, 0.1, 0.7, 0.1]
- [0.7, 0.1, 0.1, 0.1]
그림 2 : 세 가지 구성 요소가있는 혼합물의 삼항 플롯
혼합 설계 공간을 어떻게 특징 지을 수 있습니까?
혼합 데이터를위한 디자인 공간을 만들기 위해, Wu et al. (2009 년) [1] . 이 실험에서 초점은 분말의 혼합에 있습니다. 혼합 작업의 주요 질문은 다음과 같습니다.
- 파우더 블렌드 성분을 동시에 계량하는 방법은 무엇입니까?
- 다른 빠르고 편리한 분광법을 통해 프로세스 분석 기술 (PAT) 블렌딩 프로세스 모니터링 결과를 확인하거나 확인하는 방법은 무엇입니까?
- 면밀한 조사 규모와 API와 부형제의 동질성을 연결하는 방법은 무엇입니까?
Wu et al. 은 4 가지 성분으로 극한 정점 설계를 사용하여 대응 제제 성분의 중량 분율에 적용되는 다음의 제약 조건을 갖는 제제 조성물을 계산 하였다 : Ibuprofen, 0.25≤wt. fraction≤0.75; HPMC의 경우 0.01≤wt. fraction≤0.03; MCC의 경우 : 0.19 ≤wt. fraction≤0.57; Eudragit L 100-55 : 0.05≤wt. fraction≤0.15. JMP Mixture Design 플랫폼에는 위의 정보를 쉽게 입력 할 수있는 "선형 제한 조건"옵션이 있습니다. 이 옵션은 동시에 여러 요소를 포함하는 제약 조건을 처리 할 수도 있습니다. 이는 일부 혼합 설계에서 발생하는 상황입니다. 실험 배열은 실험 레벨 (JMP 칼럼 특성에서 발견되는 특징)에 의해 채색 된 세포로 아래의 표 1에 제시된다.
표 1 : 4 가지 구성 요소의 극단적 정점 설계 분말 혼합 실험
벌크 밀도 : 0.35-0.43 (g / ml)
탭 밀도 : 0.4-0.6 (g / ml)
Mmin : 2.5-3.0 (㎎)
Mmax : 13-15 (㎎)
그림 3 : 분말 혼합 실험의 3 차원 플롯
그림 4 : 분말 혼합물 실험 분석에 사용 된 모델
도 5는 탭 밀도의 분석을 나타내는 표이다. 표에서 2 차 효과 중 어느 것도 탭 밀도에 중요한 영향을 미치지 않는다고 판단됩니다. 네 가지 혼합 구성 요소의 주 효과 만 사용하여 두 번째 분석을 실행했습니다. 그림 6은 네 가지 구성 요소 모두가 통계적으로 유의미한 결과를 보여줍니다.
그림 5 : 그림 4에 표시된 모델의 탭 밀도에 대한 정렬 된 매개 변수 추정
그림 6 : 1 차 모델의 탭 밀도에 대한 정렬 된 매개 변수 추정
예측 프로파일 러
JMP의 프로파일 러는 구성 요소가 네 가지 응답 모두에 미치는 영향을 신속하게 시각적으로 요약합니다 (첫 번째 주문 모델의 그림 7 참조). 프로파일 러는 Eudragit 및 HPMC보다 Ibuprofen 및 MCC에 대해 훨씬 더 강력한 효과를 나타냅니다. 이것은 Ibuprofen과 MCC가 다른 요인보다 훨씬 넓은 범위를 가지고 있기 때문입니다.
그림 7 : 분말 혼합물 실험 분석에 사용 된 1 차 모델을 기반으로 한 프로파일 러
그림 8에서 Ibu, MCC 및 Eudragit의 3 진 표현을 기반으로 한 응답의 등고선 도표를 제시합니다.
그림 8 : 분말 혼합 실험 분석에 사용 된 모델을 기반으로 한 윤곽 플롯과 설계 공간. 위에 나열된 현재 포인트는 원으로 표시됩니다.
사용 이전 블로그 포스트에서 제시된 확률 적 에뮬레이터 접근법 그림 9에 나와있는 프로파일 러 설정을 얻습니다. 이 구현에서는 혼합 제약 조건이 시행되지 않아 시뮬레이션이 설계 공간 내에 있는지 확인할 필요가 있습니다. 그림 7에서 제약 조건은 당연히이 요구 사항을 충족시킵니다. 다른 경우에는 JMP가 이러한 시뮬레이션을 수행하는 옵션을 제공합니다.
그림 9 : 분말 혼합물 실험 분석에 사용 된 모델에 대한 혼합 성분의 변동성의 영향
이 분석은 구성 요소의 가변성이 응답에 미치는 영향을 나타냅니다. Ibu = 0.5, MCC = 0.38, Eudragit = 0.1 및 HPMC = 0.002의 설정 및 그림 8에 설명 된 가변성 구조 (평균은 설치 지점에 있고 평균 분포 및 표준 편차의 변동성은 실험 범위로 결정됨) 하나는 전체 불량률 31 %를 얻습니다. 이 시뮬레이션에 의해 생성 된 Mmax 및 Mmin 응답은 14.77 (0.24) 및 2.54 (0.04)의 각 평균 및 표준 편차 (괄호 안의)를가집니다. 이 두 가지 반응은 각각 16 %와 14 %의 실패율을 유발했습니다. 그림 9에서 사용 된 시뮬레이션 실험에서 네 가지 요소 (구성 요소)는 특정 변동성 분포와 독립적으로 샘플링되었습니다. 또한 JMP는 샘플 값 사이에 상관 구조를 포함 할 수 있습니다.
그림과 같이 최소 결함 비율로 최적화 이전 블로그 게시물 필요한 목표 값을 중심으로 강력한 공식화로 이어질 것입니다.
다음 QbD 열
다음 블로그 포스트는 선별 디자인과 중앙 복합 디자인을 구체적으로 고려하여 순차적 실험 전략에 전념 할 것입니다.
노트
[1] Wu, H., Tawakkul, M., White, M., Khan, M .. (2009), QbD (Quality-by-Design) : 파우더 블렌드의 성분 정량화를위한 통합 다 변수 접근법, 국제 조제 학회지 372 호; 39-48 .
매니 쓴 :
동료는 최근에 저에게 그가 혼합물 실험을 디자인하도록 도울 것을 부탁했습니다. 응답 방법을 잘 모르겠습니다. 그래서 여기에 그의 이메일을 첨부하고 있습니다.
저는 Ateneo de Manila University의 Nikko Bacalzo입니다. 지난 4 월 4 일 Ateneo에서 당신의 이야기에 참석했습니다. 교차 혼합 디자인에 대한 질문이 있습니다.
두 개의 전구체 혼합물을 최적화 할 계획입니다 : A와 B는 혼합 될 때 원하는 제품을 만들기 위해 반응 할 것입니다. 혼합물 A는 아마도 다양한 조성에서 A1, A2, A3의 3 가지 성분의 조합을 가질 수있다. 혼합물 B에 대해서도 마찬가지이다.
JMP를 사용하여 각 혼합물에 대해 DOE를 혼합하여 만들 수는 있지만 어떻게하면이 두 가지 디자인을 교차시킬 수 있는지 알 수 없습니다. 각 혼합물에 대해 단순 축을 가정 할 때, 혼합물 A와 B 각각에 대해 10 점을 가질 수 있습니다. 두 점을 교차시키려는 경우, 실험을 위해 총 100 점 (복제 없음)을 갖게됩니다.
JMP는 2 개의 분리 된 혼합 설계를 포함하는 교차 혼합 설계를 처리 할 수있어서 할 수있는 실행 횟수를 최소화 할 수 있습니다 ( '전체 계승'100 실행보다 작음).
고마워.
닛코 "
매니
