Nota dell'editore: Questo post è di @ronkenett , Anat Reiner-Benaim e @david_s del Gruppo KPA . Fa parte di una serie di post sul blog chiamati La colonna QbD . Per maggiori informazioni sugli autori, clicca sopra i nomi delle community degli autori.
Ron Kenett 
David Steinberg 
Anat Reiner-Benaim
Gli scienziati dell'industria farmaceutica devono spesso determinare le formulazioni del prodotto. Le proprietà di una formulazione, o miscela, sono in genere una funzione delle proporzioni relative degli ingredienti piuttosto che delle loro quantità assolute. Quindi, in esperimenti con miscele, il valore di un fattore è la sua proporzione nella miscela, che deve essere compresa tra zero e uno. In alcuni casi sono necessari vincoli più stretti. Ad esempio se, per ottenere una reazione, è necessario almeno il 10% del componente X1, è necessario specificare X1> 0.10. In tutti i casi, la somma delle proporzioni in ogni ricetta di miscela è una.
I disegni per i componenti della miscela sono fondamentalmente diversi dagli altri esperimenti. Nella maggior parte degli esperimenti, l'impostazione di un fattore varia indipendentemente da qualsiasi altro fattore. Così, ad esempio, il design può garantire che i fattori siano ortogonali tra loro. Con le miscele, è impossibile variare un fattore indipendentemente da tutti gli altri. Quando cambi la proporzione di un ingrediente, anche la proporzione di uno o più ingredienti deve essere modificata per compensare. Questo semplice fatto ha un profondo effetto su ogni aspetto della sperimentazione con le miscele: lo spazio fattore, le proprietà del design e l'interpretazione dei risultati.
JMP fornisce diversi strumenti per la progettazione di esperimenti di miscela. Il Piattaforma DOE include un designer di miscele che supporta esperimenti in cui tutti i fattori sono componenti in una miscela. Comprende diversi approcci alla progettazione della miscela classica, come simplex, vertici estremi e reticolo. Per l'approccio dei vertici estremi, incorpora anche i vincoli di disuguaglianza lineare che consentono di limitare la geometria dello spazio del fattore di miscela a possibili regioni sperimentali. Molti esperimenti di miscela includono anche variabili di processo, come la temperatura o il tempo di miscelazione. Il Strumento di progettazione personalizzata JMP è l'ideale per queste impostazioni più complesse.
Cos'è una trama ternaria?
I disegni della miscela hanno una geometria interessante. Con tre fattori, le combinazioni del livello di fattore sono presentate in un diagramma ternario, che è una rappresentazione bidimensionale di tre componenti. La figura 1 presenta un grafico ternario per tre combinazioni di miscele, ciascuna composta da tre componenti. Le miscele rappresentate sono:
- [0.1, 0.1, 0.8]
- [0.1, 0.8, 0.1]
- [0.8, 0.1, 0.1]
Per determinare i valori del componente sul grafico, le linee parallele a ciascun bordo del triangolo portano a scale che forniscono i valori dei componenti che rappresentano le proiezioni perpendicolari. Ad esempio, le concentrazioni dei componenti per il punto 1 sono 0,1 per X1, 0,1 per X2 e 0,8 per X3 (questi valori sono contrassegnati come cerchi nella Figura 1).
Figura 1: trama ternaria di miscele con tre componenti
Con più di tre componenti, la regione ammissibile per le impostazioni dei fattori in un progetto di miscela assume la forma di un semplice. Esistono diversi modi per impostare i grafici ternari per mostrare le miscele utilizzate nel progetto. L'impostazione predefinita in JMP è di mostrare i grafici per ogni proiezione a due componenti; il terzo asse in ciascun grafico mostra la frazione della miscela dedicata a tutti gli altri componenti. La Figura 2 mostra un tale insieme di grafici per un esperimento con 4 componenti. Esiste un grafico per ciascuna delle sei proiezioni a due fattori. Il vertice in basso a destra è sempre contrassegnato con "Altri" e corrisponde alla quantità combinata degli altri due componenti.
- [0.1, 0.1, 0.1, 0.7]
- [0.1, 0.7, 0.1, 0.1]
- [0.1, 0.1, 0.7, 0.1]
- [0,7, 0,1, 0,1, 0,1]
Figura 2: Diagrammi ternari di miscele con tre componenti
Come possiamo caratterizzare uno spazio di design misto?
Per costruire uno spazio di progettazione per i dati di miscelazione, usiamo un esempio di Wu et al. (2009) [1] . In questo esperimento, l'attenzione si concentra sulla miscelazione di polveri. Le domande chiave per l'operazione di fusione includono quanto segue:
- Come quantificare i componenti delle miscele in polvere contemporaneamente?
- Come convalidare o confermare i risultati del monitoraggio del processo di miscelazione della tecnologia analitica di processo (PAT) tramite altri metodi spettroscopici veloci e convenienti?
- Come collegare la scala di controllo e l'omogeneità dell'API e degli eccipienti?
Wu et al. usato un disegno di vertici estremi con quattro componenti per calcolare le composizioni di formulazione con i seguenti vincoli applicati alle frazioni di peso dei componenti di formulazione corrispondenti: per Ibuprofen, 0,25≤wt. fraction≤0.75; per HPMC, 0,01≤wt. fraction≤0.03; per MCC: 0,19≤wt. fraction≤0.57; per Eudragit L 100-55: 0.05≤wt. fraction≤0.15. La piattaforma JMP Mixture Design include un'opzione "vincolo lineare" in cui è facile inserire le informazioni di cui sopra. Questa opzione può anche gestire i vincoli che coinvolgono diversi fattori contemporaneamente, una situazione che si presenta in alcuni progetti di miscele. L'array sperimentale è presentato nella Tabella 1 di seguito con le celle colorate da livelli sperimentali (una funzionalità trovata nelle proprietà della colonna JMP).
Tabella 1: Progetto di vertici estremi di esperimenti di miscela di quattro componenti in polvere
Densità apparente: 0,35-0,43 (g / ml)
Densità del rubinetto: 0,4-0,6 (g / ml)
Mmin: 2,5-3,0 (mg)
Mmax: 13-15 (mg)
Figura 3: Diagrammi ternari di esperimenti di miscela di polveri
Figura 4: Modello utilizzato nell'analisi di esperimenti di miscela di polveri
La Figura 5 è una tabella che rappresenta l'analisi della densità del Tap. Dalla tabella, stabiliamo che nessuno degli effetti quadratici ha un effetto significativo sulla densità del tratto. Abbiamo eseguito una seconda analisi, utilizzando solo gli effetti principali dei quattro componenti della miscela. La Figura 6 mostra i risultati, con effetti statisticamente significativi di tutti e quattro i componenti.
Figura 5: Stime dei parametri ordinate su Densità di colpetti del modello presentato nella Figura 4
Figura 6: stime dei parametri ordinate su Densità del rubinetto dal modello del primo ordine
Profiler di previsione
Il Profiler in JMP fornisce un rapido riepilogo visivo di come i componenti influenzano tutte e quattro le risposte (vedi Figura 7, dal modello del primo ordine). Il Profiler mostra effetti molto più forti per Ibuprofen e MCC che per Eudragit e HPMC. Questo perché Ibuprofen e MCC hanno una gamma molto più ampia rispetto agli altri fattori.
Figura 7: Profiler basato sul modello del primo ordine utilizzato nell'analisi degli esperimenti di miscela di polveri
Presentiamo una trama di contorno delle risposte, basata sulla rappresentazione ternaria di Ibu, MCC ed Eudragit, nella Figura 8.
Figura 8: tracciatura del contorno e spazio di progettazione basato sul modello utilizzato nell'analisi degli esperimenti di miscela di polveri. Il punto corrente sopra elencato è contrassegnato da un cerchio
Usando il approccio all'emulazione stocastica presentato nel precedente post del blog , deriviamo la configurazione di Profiler presentata in Figura 9. In questa implementazione, i vincoli della miscela non vengono applicati in modo tale da garantire che le simulazioni siano all'interno dello spazio di progettazione. Nella Figura 7, i vincoli soddisfano naturalmente questo requisito. In altri casi, JMP offre un'opzione per eseguire tali simulazioni.
Figura 9: Effetto della variabilità dei componenti della miscela sul modello utilizzato nell'analisi degli esperimenti di miscela di polveri
Questa analisi presenta l'impatto della variabilità dei componenti sulle risposte. Con l'impostazione di Ibu = 0,5, MCC = 0,38, Eudragit = 0,1 e HPMC = 0,002 e la struttura di variabilità descritta nella Figura 8 (i mezzi sono in punti di set-up e la variabilità con le distribuzioni normali e le deviazioni standard determina per intervallo sperimentale), si ottiene un tasso di difetto complessivo del 31%. Le risposte Mmax e Mmin generate da queste simulazioni hanno rispettivi mezzi e deviazioni standard (tra parentesi) di 14.77 (0.24) e 2.54 (0.04). Queste due risposte hanno indotto tassi di fallimento rispettivamente del 16% e del 14%. Negli esperimenti di simulazione utilizzati nella Figura 9, i quattro fattori (componenti) sono stati campionati indipendentemente dalle loro specifiche distribuzioni di variabilità. JMP rende anche possibile includere una struttura di correlazione tra i valori campionati.
Ottimizzazione al minimo tasso di difetti, come mostrato in il nostro precedente post sul blog , porterà a una formulazione robusta attorno ai valori target richiesti.
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Il prossimo post sul blog sarà dedicato alle strategie di sperimentazione sequenziale considerando specificamente un progetto di screening seguito da un design composito centrale.
Gli appunti
[1] Wu, H., Tawakkul, M., White, M., Khan, M .. (2009), Quality-by-Design (QbD): un approccio multivariato integrato per la quantificazione dei componenti in miscele di polveri, International Journal of Pharmaceutics 372; 39-48 .
Manny Uy ha scritto:
Un collega mi ha recentemente chiesto di aiutarlo a progettare un esperimento di miscelazione. Non sono sicuro di come rispondere, quindi allego qui la sua email:
Sono Nikko Bacalzo dell'Università di Ateneo de Manila. Ho partecipato al tuo intervento qui ad Ateneo lo scorso 4 aprile. Ho solo una domanda sulla progettazione di miscele incrociate.
Sto pianificando di ottimizzare due miscele precursori separate: A e B, che una volta miscelate reagiranno per formare il prodotto desiderato. La miscela A può possibilmente avere una combinazione di tre componenti: A1, A2, A3, a varie composizioni. Lo stesso vale per la miscela B.
Posso creare una miscela DOE per ogni miscela separatamente usando JMP ma non riesco a trovare come posso incrociare questi due disegni. Assumendo il simplex assiale per ogni miscela, posso avere 10 punti per ogni miscela A e B. Se intendo incrociare i due, avrò un totale di 100 esecuzioni (nessuna replica) per il mio esperimento.
Può JMP elaborare un progetto di miscele incrociate che incorpori 2 design di miscele separate, in modo da ridurre al minimo (molto meno delle "100 fatture complete") il numero di analisi che dovrò fare?
Molte grazie,
Nikko"
Manny Uy
