Anmerkung des Herausgebers: Dieser Beitrag ist von @ronkenett , Anat Reiner-Benaim und @david_s des KPA-Gruppe . Es ist Teil einer Reihe von Blogbeiträgen Die QbD-Säule . Klicken Sie oben auf die Community-Namen der Autoren, um weitere Informationen zu den Autoren zu erhalten.
Ron Kenett 
David Steinberg 
Anat Reiner-Benaim
Wissenschaftler der pharmazeutischen Industrie müssen häufig Produktformulierungen bestimmen. Die Eigenschaften einer Formulierung oder Mischung hängen gewöhnlich von den relativen Anteilen der Bestandteile ab und nicht von ihren absoluten Mengen. In Experimenten mit Mischungen ist der Faktor daher der Anteil in der Mischung, der zwischen null und eins liegen muss. In einigen Fällen sind engere Auflagen erforderlich. Wenn zum Beispiel mindestens 10% der Komponente X1 erforderlich sind, um eine Reaktion zu erreichen, müssen wir X1> 0.10 angeben. In allen Fällen ist die Summe der Anteile in einem Mischungsrezept eins.
Designs für Mischungskomponenten unterscheiden sich grundlegend von anderen Experimenten. In den meisten Experimenten variiert die Einstellung eines Faktors unabhängig von anderen Faktoren. So kann zum Beispiel das Design garantieren, dass die Faktoren zueinander orthogonal sind. Bei Mischungen ist es nicht möglich, einen Faktor unabhängig von allen anderen zu variieren. Wenn Sie den Anteil eines Bestandteils ändern, muss sich auch der Anteil eines oder mehrerer anderer Bestandteile ändern, um dies auszugleichen. Diese einfache Tatsache hat einen tiefgreifenden Einfluss auf jeden Aspekt des Experimentierens mit Mischungen: den Faktorraum, die Design-Eigenschaften und die Interpretation der Ergebnisse.
JMP bietet mehrere Werkzeuge zum Entwerfen von Gemischexperimenten. Das DOE-Plattform Enthält einen Gemisch-Designer, der Experimente unterstützt, bei denen alle Faktoren Bestandteile einer Mischung sind. Es enthält mehrere klassische Ansatzkonzepte für die Mischung, z. B. Simplex, extreme Scheitelpunkte und Gitter. Für den Ansatz der extremen Scheitelpunkte enthält er auch lineare Ungleichungseinschränkungen, die die Begrenzung der Geometrie des Mischungsfaktorraums auf realisierbare experimentelle Bereiche zulassen. Viele Gemischexperimente beinhalten auch Prozessvariablen wie Temperatur oder Mischzeit. Das JMP Custom Design-Tool ist ideal für diese komplexeren Einstellungen.
Was ist eine ternäre Verschwörung?
Mischungsdesigns haben eine interessante Geometrie. Mit drei Faktoren werden die Faktorstufenkombinationen in einer ternären Darstellung dargestellt, bei der es sich um eine zweidimensionale Darstellung von drei Komponenten handelt. Abbildung 1 zeigt eine ternäre Darstellung für drei Mischungskombinationen, die jeweils aus drei Komponenten bestehen. Die dargestellten Mischungen sind:
- [0,1, 0,1, 0,8]
- [0,1, 0,8, 0,1]
- [0,8, 0,1, 0,1]
Zur Bestimmung der Komponentenwerte in der Grafik führen Linien, die parallel zu jeder Kante des Dreiecks liegen, zu Skalen, die die Werte der Komponenten angeben, die die senkrechten Projektionen darstellen. Zum Beispiel betragen die Konzentrationen der Komponenten für Punkt 1 0,1 für X1, 0,1 für X2 und 0,8 für X3 (diese Werte sind in 1 als Kreise markiert).
Abbildung 1: Ternäre Darstellung von Mischungen mit drei Komponenten
Mit mehr als drei Komponenten hat der realisierbare Bereich für die Faktoreinstellungen in einem Gemischdesign die Form eines Simplex. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, dreistellige Diagramme einzurichten, um die im Entwurf verwendeten Gemische anzuzeigen. In JMP werden standardmäßig für jede Zwei-Komponenten-Projektion Diagramme angezeigt. Die dritte Achse in jedem Diagramm zeigt den Anteil der Mischung, der allen anderen Komponenten gewidmet ist. Abbildung 2 zeigt einen solchen Satz von Diagrammen für ein Experiment mit 4 Komponenten. Für jede der sechs Zwei-Faktor-Projektionen gibt es eine Darstellung. Der untere rechte Scheitelpunkt wird immer mit „Sonstige“ bezeichnet und entspricht der Summe der beiden anderen Komponenten.
- [0,1, 0,1, 0,1, 0,7]
- [0,1, 0,7, 0,1, 0,1]
- [0,1, 0,1, 0,7, 0,1]
- [0,7, 0,1, 0,1, 0,1]
Abbildung 2: Ternäre Auftragungen von Mischungen mit drei Komponenten
Wie charakterisieren wir einen gemischten Designraum?
Um einen Designraum für Mischungsdaten aufzubauen, verwenden wir ein Beispiel von Wu et al. (2009) [1] . In diesem Experiment liegt der Fokus auf dem Mischen von Pulvern. Zu den wichtigsten Fragen für den Mischvorgang gehören:
- Wie kann man Komponenten von Pulvermischungen gleichzeitig quantifizieren?
- Wie kann man die Prozessüberwachungsergebnisse der Process Analytic Technology (PAT) mit anderen schnellen und bequemen spektroskopischen Methoden validieren oder bestätigen?
- Wie lassen sich das Ausmaß der Kontrolle und die Homogenität von API und Hilfsstoffen verbinden?
Wu et al. verwendeten ein extremes Scheitelpunktdesign mit vier Komponenten, um die Formulierungszusammensetzungen zu berechnen, wobei die folgenden Einschränkungen auf die Gewichtsfraktionen der entsprechenden Formulierungskomponenten angewandt wurden: für Ibuprofen 0,25 ≤ wt. Bruch ≤ 0,75; für HPMC 0,01 ≤ Gew. Bruch ≤ 0,03; für MCC: 0,19 ≤ Gew. Bruch ≤ 0,57; für Eudragit L 100-55: 0,05 ≤ Gew. Bruch ≤ 0,15. Die JMP Mixture Design-Plattform enthält eine Option zur „linearen Einschränkung“, mit der die obigen Informationen einfach eingegeben werden können. Diese Option kann auch Einschränkungen behandeln, die mehrere Faktoren gleichzeitig betreffen, eine Situation, die bei einigen Mischungsentwürfen auftritt. Die Versuchsanordnung ist in der nachstehenden Tabelle 1 dargestellt, wobei die Zellen durch Versuchsniveaus gefärbt sind (ein Merkmal, das in den Eigenschaften der JMP-Säule zu finden ist).
Tabelle 1: Extremvertex-Design von vier Komponentenpulver-Mischversuchen
Schüttdichte: 0,35-0,43 (g / ml)
Klopfdichte: 0,4-0,6 (g / ml)
Min.: 2,5-3,0 (mg)
Mmax: 13-15 (mg)
Abbildung 3: Ternäre Diagramme von Pulvergemischexperimenten
Abbildung 4: Modell zur Analyse von Pulvergemischexperimenten
5 ist eine Tabelle, die die Analyse der Klopfdichte darstellt. Aus der Tabelle ermitteln wir, dass keiner der quadratischen Effekte einen signifikanten Einfluss auf die Tap-Dichte hat. Wir haben eine zweite Analyse durchgeführt, bei der nur die Haupteffekte der vier Gemischkomponenten verwendet wurden. Abbildung 6 zeigt die Ergebnisse mit statistisch signifikanten Auswirkungen aller vier Komponenten.
Abbildung 5: Sortierte Parameterschätzungen zur Tap-Dichte des Modells in Abbildung 4
Abbildung 6: Sortierte Parameterschätzungen zur Tap-Dichte aus dem Modell erster Ordnung
Vorhersage-Profiler
Der Profiler in JMP bietet eine schnelle visuelle Zusammenfassung der Auswirkungen der Komponenten auf alle vier Antworten (siehe Abbildung 7 des Modells erster Ordnung). Der Profiler zeigt für Ibuprofen und MCC viel stärkere Effekte als für Eudragit und HPMC. Dies liegt daran, dass Ibuprofen und MCC eine viel größere Bandbreite aufweisen als die anderen Faktoren.
Abbildung 7: Profiler basierend auf einem Modell erster Ordnung, das bei der Analyse von Pulvergemischexperimenten verwendet wurde
Wir zeigen eine Konturdarstellung der Antworten, basierend auf der ternären Darstellung von Ibu, MCC und Eudragit, in Abbildung 8.
Abbildung 8: Konturdiagramm und Designraum basierend auf einem Modell, das bei der Analyse von Pulvergemischexperimenten verwendet wird. Der oben aufgeführte aktuelle Punkt ist mit einem Kreis markiert
Verwendung der Der Ansatz des stochastischen Emulators wurde im vorherigen Blogpost vorgestellt leiten wir die in Abbildung 9 dargestellte Profiler-Konfiguration ab. Bei dieser Implementierung werden die Mischungsbeschränkungen nicht erzwungen, sodass sichergestellt werden muss, dass Simulationen innerhalb des Entwurfsbereichs liegen. In Abbildung 7 erfüllen die Einschränkungen natürlich diese Anforderung. In anderen Fällen bietet JMP die Möglichkeit, solche Simulationen durchzuführen.
Abbildung 9: Einfluss der Variabilität von Mischungskomponenten auf das Modell, das bei der Analyse von Pulvergemischexperimenten verwendet wird
Diese Analyse zeigt den Einfluss der Variabilität der Komponenten auf die Antworten. Mit dem Aufbau von Ibu = 0,5, MCC = 0,38, Eudragit = 0,1 und HPMC = 0,002 und der in Fig. 8 beschriebenen Variabilitätsstruktur (Mittelwerte sind an Einstellpunkten und Variabilität bei Normalverteilungen und Standardabweichungen, bestimmt durch experimentellen Bereich). man erhält eine Gesamtfehlerquote von 31%. Die durch diese Simulationen erzeugten Mmax- und Mmin-Antworten weisen jeweils Mittelwerte und Standardabweichungen (in Klammern) von 14,77 (0,24) bzw. 2,54 (0,04) auf. Diese beiden Antworten führten zu Ausfallraten von 16% bzw. 14%. In den in Fig. 9 verwendeten Simulationsexperimenten wurden die vier Faktoren (Komponenten) unabhängig von ihren spezifischen Variabilitätsverteilungen abgetastet. JMP ermöglicht es auch, eine Korrelationsstruktur zwischen den erfassten Werten einzufügen.
Optimierung der minimalen Fehlerrate, wie in gezeigt unser vorheriger Blogeintrag , wird zu einer robusten Formulierung um die erforderlichen Zielwerte führen.
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Der nächste Blogbeitrag wird sequenziellen Experimentierstrategien gewidmet, indem speziell ein Screening-Design gefolgt von einem zentralen Composite-Design betrachtet wird.
Anmerkungen
[1] Wu, H., Tawakkul, M., White, M., Khan, M. (2009), Quality-by-Design (QbD): Ein integrierter multivariater Ansatz für die Komponentenquantifizierung in Pulvermischungen International Journal of Pharmaceutics 372; 39–48 .
Manny Uy schrieb:
Ein Kollege hat mich kürzlich gebeten, ihm bei der Entwicklung eines Gemischexperiments zu helfen. Ich bin nicht sicher, wie ich antworten soll, deshalb füge ich hier seine E-Mail an:
Ich bin Nikko Bacalzo an der Universität Ateneo de Manila. Ich habe Ihren Vortrag hier am 4. April in Ateneo besucht. Ich habe nur eine Frage zum Design der Kreuzmischung.
Ich plane, zwei separate Vorläufermischungen zu optimieren: A und B, die beim Mischen zu meinem gewünschten Produkt reagieren. Das Gemisch A kann möglicherweise eine Kombination von drei Komponenten aufweisen: A1, A2, A3 mit unterschiedlicher Zusammensetzung. Gleiches gilt für Mischung B.
Ich kann mit JMP für jede Mischung ein gemischtes DOE erstellen, aber ich finde nicht, wie ich diese beiden Designs überqueren kann. Unter der Annahme einer Simplex-Achse für jede Mischung kann ich 10 Punkte für jede Mischung A und B haben. Wenn ich beabsichtige, die beiden zu kreuzen, habe ich insgesamt 100 Läufe (keine Wiederholung) für mein Experiment.
Kann JMP ein Kreuzmischungsdesign mit zwei separaten Gemischdesigns verarbeiten, sodass ich die Anzahl der Läufe, die ich ausführen muss, reduzieren kann (weniger als die "vollen faktoriellen" 100 Läufe)?
Danke vielmals,
Nikko "
Manny Uy
