Note de l'éditeur: Cet article est par @ronkenett , Anat Reiner-Benaim et @david_s du Groupe KPA . Cela fait partie d'une série de billets de blog La colonne QbD . Pour plus d'informations sur les auteurs, cliquez sur les noms de communauté des auteurs ci-dessus.
Ron Kenett 
David Steinberg 
Anat Reiner-Benaim
Les scientifiques de l'industrie pharmaceutique doivent souvent déterminer les formulations des produits. Les propriétés d'une formulation, ou d'un mélange, sont généralement fonction des proportions relatives des ingrédients plutôt que de leurs quantités absolues. Ainsi, dans les expériences avec des mélanges, une valeur de facteur est sa proportion dans le mélange, qui doit être comprise entre zéro et un. Dans certains cas, des contraintes plus strictes sont nécessaires. Par exemple, si au moins 10% du composant X1 est nécessaire pour obtenir une réaction, vous devez spécifier X1> 0,10. Dans tous les cas, la somme des proportions dans une recette de mélange est une.
Les conceptions des composants de mélange sont fondamentalement différentes des autres expériences. Dans la plupart des expériences, le réglage d'un facteur varie indépendamment de tout autre facteur. Ainsi, par exemple, la conception peut garantir que les facteurs sont orthogonaux les uns aux autres. Avec les mélanges, il est impossible de faire varier un facteur indépendamment de tous les autres. Lorsque vous modifiez la proportion d'un ingrédient, la proportion d'un ou plusieurs autres ingrédients doit également changer pour compenser. Ce simple fait a un effet profond sur tous les aspects de l’expérimentation de mélanges: l’espace factoriel, les propriétés de conception et l’interprétation des résultats.
JMP fournit plusieurs outils pour concevoir des expériences de mélange. le Plate-forme DOE inclut un concepteur de mélanges qui prend en charge des expériences dans lesquelles tous les facteurs sont des composants d’un mélange. Il inclut plusieurs approches de conception de mélange classiques, telles que simplex, sommets extrêmes et réseau. Pour l'approche des sommets extrêmes, il intègre également des contraintes d'inégalité linéaires qui permettent de limiter la géométrie de l'espace du facteur de mélange aux régions expérimentales réalisables. De nombreuses expériences de mélange incluent également des variables de processus, telles que la température ou le temps de mélange. le Outil de conception personnalisée JMP est idéal pour ces paramètres plus complexes.
Qu'est-ce qu'un complot ternaire?
Les mélanges ont une géométrie intéressante. Avec trois facteurs, les combinaisons de niveaux de facteurs sont présentées dans un graphique ternaire, qui est une représentation en deux dimensions de trois composants. La figure 1 présente un graphique ternaire pour trois combinaisons de mélanges, chacune composée de trois composants. Les mélanges représentés sont:
- [0,1, 0,1, 0,8]
- [0,1, 0,8, 0,1]
- [0,8, 0,1, 0,1]
Pour déterminer les valeurs des composants sur le tracé, les lignes parallèles à chaque bord du triangle mènent à des échelles donnant les valeurs des composants représentant les projections perpendiculaires. Par exemple, les concentrations des composants pour le point 1 sont 0,1 pour X1, 0,1 pour X2 et 0,8 pour X3 (ces valeurs sont marquées par des cercles sur la figure 1).
Figure 1: Graphique ternaire des mélanges à trois composants
Avec plus de trois composants, la région réalisable pour les réglages de facteurs dans une conception de mélange prend la forme d'un simplex. Il existe un certain nombre de façons de créer des parcelles ternaires pour montrer les mélanges utilisés dans la conception. La valeur par défaut dans JMP consiste à afficher des graphiques pour chaque projection à deux composants. le troisième axe de chaque graphique montre la fraction du mélange consacrée à tous les autres composants. La figure 2 montre un tel ensemble de tracés pour une expérience à 4 composants. Il y a un graphique pour chacune des six projections à deux facteurs. Le sommet inférieur droit est toujours appelé «Autres» et correspond à la somme des deux autres composants.
- [0,1, 0,1, 0,1, 0,7]
- [0,1, 0,7, 0,1, 0,1]
- [0,1, 0,1, 0,7, 0,1]
- [0,7, 0,1, 0,1, 0,1]
Figure 2: Parcelles ternaires de mélanges à trois composants
Comment caractérisons-nous un espace de conception de mélange?
Afin de créer un espace de conception pour les données de mélange, nous utilisons un exemple de Wu et al. (2009) [1] . Dans cette expérience, l’accent est mis sur le mélange des poudres. Les questions clés pour l'opération de mélange comprennent les suivantes:
- Comment quantifier les composants des mélanges de poudre simultanément?
- Comment valider ou confirmer les résultats de la surveillance du processus de mélange par la technologie d'analyse de processus (PAT) via d'autres méthodes spectroscopiques rapides et pratiques?
- Comment lier l’ampleur du contrôle et l’homogénéité de l’API et des excipients?
Wu et al. a utilisé une conception de sommets extrêmes avec quatre composants pour calculer les compositions de formulation avec les contraintes suivantes appliquées aux fractions pondérales des composants de formulation correspondants: pour l'ibuprofène, 0,25≤wt. fraction≤0,75; pour HPMC, 0,01≤wt. fraction≤0,03; pour MCC: 0,19≤wt. fraction≤0,57; pour Eudragit L 100-55: 0,05≤wt. fraction≤0.15. La plate-forme JMP Mixture Design inclut une option de «contrainte linéaire» dans laquelle il est facile de saisir les informations ci-dessus. Cette option peut également gérer des contraintes qui impliquent plusieurs facteurs simultanément, une situation qui se produit dans certaines conceptions de mélanges. Le tableau expérimental est présenté dans le tableau 1 ci-dessous avec les cellules colorées par les niveaux expérimentaux (une caractéristique trouvée dans les propriétés de colonne JMP).
Tableau 1: Conception des sommets extrêmes des expériences de mélange de poudre à quatre composants
Masse volumique apparente: 0,35-0,43 (g / ml)
Densité de prise: 0.4-0.6 (g / ml)
Mmin: 2,5-3,0 (mg)
Mmax: 13-15 (mg)
Figure 3: Parcelles ternaires des expériences de mélange de poudres
Figure 4: Modèle utilisé dans l'analyse d'expériences sur des mélanges de poudres
La figure 5 est un tableau représentant l'analyse de la densité de prise. À partir du tableau, nous déterminons qu’aucun des effets quadratiques n’a d’effet significatif sur la densité de tap. Nous avons effectué une deuxième analyse en utilisant uniquement les effets principaux des quatre composants du mélange. La figure 6 montre les résultats, avec les effets statistiquement significatifs des quatre composants.
Figure 5: Estimations des paramètres triés sur la densité de prise du modèle présenté à la figure 4
Figure 6: Estimations des paramètres triés sur la densité de frappe à partir du modèle de premier ordre
Profiler de prédiction
Le profileur dans JMP fournit un résumé visuel rapide de la manière dont les composants affectent les quatre réponses (voir la figure 7 du modèle de premier ordre). Le profileur montre des effets beaucoup plus forts pour l'ibuprofène et le MCC que pour Eudragit et HPMC. En effet, l'ibuprofène et le MCC ont une gamme beaucoup plus large que les autres facteurs.
Figure 7: Profileur basé sur un modèle de premier ordre utilisé dans l'analyse d'expériences sur des mélanges de poudres
Nous présentons un diagramme de contour des réponses, basé sur la représentation ternaire de Ibu, MCC et Eudragit, à la figure 8.
Figure 8: Tracé de contour et espace de conception basés sur le modèle utilisé pour l'analyse d'expériences sur des mélanges de poudres. Le point actuel répertorié ci-dessus est marqué d'un cercle
En utilisant le approche de l'émulateur stochastique présentée dans l'article précédent du blog , nous dérivons la configuration de Profiler présentée à la figure 9. Dans cette implémentation, les contraintes de mélange ne sont pas appliquées, de sorte que nous devons nous assurer que les simulations se trouvent dans l'espace de conception. Sur la figure 7, les contraintes satisfont naturellement à cette exigence. Dans d'autres cas, JMP offre la possibilité d'effectuer de telles simulations.
Figure 9: Effet de la variabilité des composants du mélange sur le modèle utilisé pour l'analyse d'expériences sur des mélanges de poudres
Cette analyse présente l'impact de la variabilité des composants sur les réponses. Avec la configuration de Ibu = 0,5, MCC = 0,38, Eudragit = 0,1 et HPMC = 0,002 et la structure de variabilité décrite à la figure 8 (les moyennes sont aux points de configuration et la variabilité avec les distributions normales et les écarts types déterminée par la plage expérimentale) on obtient un taux de défaut global de 31%. Les réponses Mmax et Mmin générées par ces simulations ont des moyennes et des écarts types respectifs (entre parenthèses) de 14,77 (0,24) et 2,54 (0,04). Ces deux réponses ont induit des taux d’échec respectifs de 16% et 14%. Dans les expériences de simulation utilisées à la figure 9, les quatre facteurs (composantes) ont été échantillonnés indépendamment de leurs distributions de variabilité spécifiques. JMP permet également d'inclure une structure de corrélation entre les valeurs échantillonnées.
Optimiser le taux de défaut minimal, comme indiqué dans notre précédent blog , conduira à une formulation robuste autour des valeurs cibles requises.
Suivant dans la colonne QbD
Le prochain article de blog sera consacré aux stratégies d’expérimentation séquentielle en considérant spécifiquement un modèle de dépistage suivi d’un modèle composite central.
Remarques
[1] Wu, H., M. Tawakkul, White, M., Khan, M .. (2009), Quality-by-Design (QbD): une approche multivariée intégrée pour la quantification des composants dans les mélanges de poudres, International Journal of Pharmaceutics 372; 39–48 .
Manny Uy a écrit:
Un collègue m'a récemment demandé de l'aider à concevoir une expérience de mélange. Je ne suis pas sûr de savoir comment répondre, alors je joins ici son courrier électronique à moi:
Je suis Nikko Bacalzo à l'Université Ateneo de Manila. J'ai assisté à votre conférence ici à Ateneo le 4 avril dernier. J'ai juste une question sur la conception de mélange croisé.
Je prévois d’optimiser deux mélanges de précurseurs distincts: A et B, qui, une fois mélangés, vont réagir pour former le produit souhaité. Le mélange A peut éventuellement avoir une combinaison de trois composants: A1, A2, A3, à différentes compositions. La même chose est vraie pour le mélange B.
Je peux faire un mélange DOE pour chaque mélange séparément en utilisant JMP, mais je n'arrive pas à trouver comment je peux éventuellement croiser ces deux modèles. En supposant un simplexe axial pour chaque mélange, je peux avoir 10 points pour chaque mélange A et B. Si j'ai l'intention de croiser les deux, j'aurai un total de 100 essais (sans réplique) pour mon expérience.
JMP peut-il traiter une conception de mélange croisé incorporant 2 conceptions de mélange distinctes, afin que je puisse minimiser (bien moins que les 100 analyses «factorielles complètes») le nombre d'essais que je dois effectuer?
Merci beaucoup,
Nikko "
Manny Uy
