編者註： 這篇文章是由 @ronkenett ，Anat Reiner-Benaim和 @david_s 的 KPA集團 。這是一系列博客文章的一部分 QbD專欄 。有關作者的更多信息，請單擊上面作者的社區名稱。
羅恩凱內特
大衛斯坦伯格
Anat Reiner-Benaim
製藥行業的科學家必須經常確定產品配方。製劑或混合物的性質通常是成分的相對比例而不是其絕對量的函數。因此，在混合物的實驗中，因子的值是其在混合物中的比例，其必須落在0和1之間。在某些情況下，需要更嚴格的約束。例如，如果至少需要10％的組分X1來實現反應，我們必須指定X1> 0.10。在所有情況下，任何混合配方中的比例總和為1。
混合物組分的設計與其他實驗根本不同。在大多數實驗中，一個因子的設置獨立於任何其他因素而變化。因此，例如，該設計可以保證因子彼此正交。對於混合物，不可能獨立於所有其他因素改變一個因素。當您更改一種成分的比例時，一種或多種其他成分的比例也必須改變以進行補償。這個簡單的事實對混合物實驗的每個方面都產生了深遠的影響：因子空間，設計屬性和結果的解釋。
JMP 提供了幾種設計混合物實驗的工具。該能源部平台包括一個混合設計師，支持實驗，其中所有因素都是混合物中的成分。它包括幾種經典的混合設計方法，如單面，極端頂點和格子。對於極端頂點方法，它還包含線性不等式約束，其允許將混合因子空間的幾何形狀限制為可行的實驗區域。許多混合物實驗還包括過程變量，例如溫度或混合時間。該 JMP自定義設計工具適合這些更複雜的設置。
什麼是三元圖？
混合物設計具有有趣的幾何形狀。有三個因素，因子水平組合以三元圖表示，三元圖是三個組成部分的二維表示。圖1顯示了三種混合物組合的三元圖，每種組合由三種組分製成。代表的混合物是：
- [0.1,0.1,0.8]
- [0.1,0.8,0.1]
- [0.8,0.1,0.1]
為了確定圖上的元件值，平行於三角形每個邊緣的線導致刻度，給出表示垂直投影的分量值。例如，點1的組分濃度對於X1為0.1，對於X2為0.1，對於X3為0.8（這些值在圖1中標記為圓圈）。
圖1：具有三種組分的混合物的三元圖
使用三個以上的組件，混合設計中因子設置的可行區域採用單純形式。有許多方法可以設置三元圖來顯示設計中使用的混合物。JMP中的默認設置是顯示每個雙組分投影的圖表;每個圖中的第三個軸顯示了用於所有其他組分的混合物的分數。圖2顯示了具有4個組分的實驗的這組圖。六個雙因素預測中的每一個都有一個圖。右下頂點始終標記為“其他”，並且對應於其他兩個組件的組合量。
- [0.1,0.1,0.1,0.7]
- [0.1,0.7,0.1,0.1]
- [0.1,0.1,0.7,0.1]
- [0.7,0.1,0.1,0.1]
圖2：具有三種組分的混合物的三元圖
我們如何描述混合設計空間？
為了建立混合數據的設計空間，我們使用了Wu等人的一個例子。（2009年） [1] 。在該實驗中，重點是粉末的混合。混合操作的關鍵問題包括：
- 如何同時量化粉末混合物的組分？
- 如何通過其他快速方便的光譜方法驗證或確認過程分析技術（PAT）混合過程監測結果？
- 如何將審查規模與API和輔料的同質性聯繫起來？
吳等人。使用具有四種組分的極端頂點設計來計算配方組合物，其中以下約束應用於相應配方組分的重量分數：對於布洛芬，0.25≤wt。fraction≤0.75;對於HPMC，0.01≤wt。fraction≤0.03;對於MCC：0.19≤wt。fraction≤0.57;對於Eudragit L 100-55：0.05≤wt。fraction≤0.15。JMP混合設計平台包含一個“線性約束”選項，可以輕鬆輸入上述信息。此選項還可以處理同時涉及多個因素的約束，這種情況在某些混合設計中出現。實驗陣列如下表1所示，細胞按實驗水平著色（JMP柱特性中的特徵）。
表1：四組分粉末混合物實驗的極頂點設計
體積密度：0.35-0.43（g / ml）
振實密度：0.4-0.6（g / ml）
Mmin：2.5-3.0（mg）
Mmax：13-15（mg）
圖3：粉末混合物實驗的三元圖
圖4：用於分析粉末混合物實驗的模型
圖5是表示Tap密度分析的表。從表中可以看出，沒有一個二次效應對“密度”有顯著影響。我們僅使用四種混合物組分的主效應進行了第二次分析。圖6顯示了結果，所有四個組分的統計學顯著影響。
圖5：圖4中所示模型的分接密度的分類參數估計
圖6：來自一階模型的分類密度的分類參數估計
預測分析器
JMP中的Profiler提供了組件如何影響所有四個響應的快速可視化摘要（參見圖7，來自第一個訂單模型）。對於布洛芬和MCC，Profiler顯示出比Eudragit和HPMC更強的效果。這是因為布洛芬和MCC比其他因素具有更廣泛的範圍。
圖7：基於粉末混合物實驗分析中使用的一階模型的Profiler
我們基於Ibu，MCC和Eudragit的三元表示，給出了響應的等高線圖，如圖8所示。
圖8：基於粉末混合物實驗分析中使用的模型的等高線圖和設計空間。上面列出的當前點標有圓圈
使用在以前的博客文章中提出的隨機模擬器方法 ，我們推導出如圖9所示的Profiler設置。在此實現中，不強制執行混合約束，因此我們需要確保模擬在設計空間內。在圖7中，約束自然滿足此要求。在其他情況下，JMP提供執行此類模擬的選項。
圖9：混合物組分的可變性對用於分析粉末混合物實驗的模型的影響
該分析表明了組分變異性對響應的影響。隨著Ibu = 0.5，MCC = 0.38，Eudragit = 0.1和HPMC = 0.002的設置，以及圖8中描述的可變性結構（均值在設定點處，並且具有正態分佈和標準偏差的可變性由實驗範圍確定），一個人的整體缺陷率為31％。由這些模擬產生的Mmax和Mmin響應具有各自的平均值和標準偏差（括號內）為14.77（0.24）和2.54（0.04）。這兩種反應分別導致16％和14％的失敗率。在圖9中使用的模擬實驗中，四個因子（組分）獨立於其特定的可變性分佈進行採樣。JMP還可以在採樣值之間包含相關結構。
優化最小缺陷率，如圖所示我們以前的博文 ，將導致圍繞所需目標值的穩健配方。
接下來是QbD專欄
下一篇博文將專門介紹順序實驗策略，特別是考慮篩選設計，然後是中心複合設計。
筆記
[1] Wu，H.，Tawakkul，M.，White，M.，Khan，M .. （2009），質量設計（QbD）：粉末混合物中組分定量的綜合多變量方法，國際藥劑學雜誌372; 39-48 。
Manny Uy 中寫道：
最近一位同事讓我幫他設計混合實驗。我不知道如何回复，所以我在這附上他的電子郵件給我：
我是Ateneo de Manila大學的Nikko Bacalzo。我去年4月4日在Ateneo參加了你的演講。我只是對交叉混合物設計有疑問。
我打算優化兩種不同的前體混合物：A和B，它們混合後會反應形成我想要的產品。混合物A可以具有三種組分的組合：A1，A2，A3，各種組成。混合物B也是如此。
我可以使用JMP分別為每種混合物製作混合物DOE，但我似乎無法找到如何跨越這兩種設計。假設每種混合物都是單軸軸向，我可以為每種混合物A和B提供10個點。如果我打算越過這兩個，我將為我的實驗總共進行100次運行（沒有重複）。
JMP能否處理包含2種獨立混合物設計的交叉混合物設計，這樣我可以最小化（比“全因子”100次運行更少）我必須做的運行次數？
非常感謝，
日光“
Manny Uy
