El pasado mes de mayo presenté el Informe de Recurrencia de JMP Clinical 19. En esa publicación, utilicé un diagrama de bosque de puntos (Figura 3) para destacar los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) más importantes que se produjeron en un ensayo clínico con pacientes con probable enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. El diagrama se reproduce a continuación, para mayor comodidad, en la Figura 1.
Figura 1. Diagrama de bosque de puntos de los eventos adversos emergentes del tratamiento
A modo de antecedente, el ensayo tuvo una duración de 26 semanas y 254 pacientes fueron aleatorizados a uno de tres grupos de tratamiento: xanomelina en dosis alta o baja o placebo. Se observaron 242 términos preferidos (TP) diferentes durante el estudio, con 230 TP entre los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAT). Se experimentaron 1126 EAT, lo que indica una cierta recidiva de los TP en los pacientes a lo largo del tiempo.
Los análisis de recurrencia se basan en gran medida en el uso de múltiples visualizaciones de datos para resumir, interpretar y comunicar eficazmente los hallazgos. Imagine que necesita revisar las visualizaciones de datos de 230 PT diferentes para comprender la seguridad desde una perspectiva de recurrencia. Gráficos como la Figura 1 son útiles para identificar qué eventos individuales explorar con más detalle.
Figura 2. Gráfica de función acumulativa media para TEAE de prurito
Según la Figura 1, los eventos adversos relacionados con el prurito (EAE) muestran un riesgo excesivo entre los grupos activos en comparación con el placebo; los científicos de seguridad pueden centrarse en este y otros eventos en los que uno o más de los intervalos de confianza del 95 % excluyen el 0. Los gráficos de la función acumulativa media (FCM) pueden utilizarse para evaluar el número promedio de eventos esperados para cada tratamiento durante una duración determinada de exposición al tratamiento. La Figura 2 resume el riesgo de eventos adversos relacionados con el prurito (picazón) a lo largo del tiempo. Sin embargo, la limitación de la Figura 1 es que solo comunica el riesgo entre tratamientos en un único punto temporal. El punto temporal seleccionado es el mínimo del seguimiento máximo observado para cada grupo de tratamiento: el seguimiento minimax. En este caso, ese valor es de aproximadamente 211 días. Observará en la Figura 2 que el seguimiento con placebo finaliza en este momento. Imagine dibujar una línea de referencia en este momento a lo largo de los tres grupos. Estas son las estimaciones e intervalos resumidos en la Figura 1. ¡Esto ignora las diferencias de los 210 días anteriores!
Se han realizado otros intentos para identificar señales considerando la duración total del seguimiento entre EA. El gráfico de zarcillo muestra la evolución temporal entre dos tratamientos en cuanto al momento y la recurrencia de los EA. Cuanto mayor sea el número de EA en un grupo en comparación con el otro, mayor será la desviación del gráfico hacia la izquierda o hacia la derecha para indicar un mayor riesgo para un tratamiento específico a lo largo del tiempo. Se ha recomendado el uso de gráficos de zarcillo en las reuniones de los comités de seguimiento de datos para mostrar las diferencias en la recidiva de eventos a lo largo del tiempo entre tratamientos. Sin embargo, el gráfico de zarcillo presenta varias limitaciones:
- El ángulo que indica el cambio del riesgo a lo largo del tiempo es arbitrario.
- Los ejes x e y no tienen significado y no están asociados a ningún valor de datos en particular. La duración del tiempo se basa en la longitud de los zarcillos, que generalmente es difícil de discernir.
- No está claro cómo interpretar las curvas en la práctica, y un EA que tiende a ocurrir solo en un brazo puede producir un zarcillo que completa un círculo completo, dirigiéndose en la misma dirección de eventos que no son particularmente notables (ver la Figura 2 del artículo vinculado).
- La parcela de zarcillo está limitada a dos tratamientos.
¡Creo que podemos hacerlo mejor!
Regrese al gráfico de FCM para el prurito en la Figura 2. En cada punto temporal del eje x, podemos calcular la diferencia máxima como el valor máximo de FCM en todos los tratamientos menos el valor mínimo de FCM en todos los tratamientos. Estas diferencias máximas se representan a lo largo del tiempo en la Figura 3. Tenga en cuenta que filtré la tabla de datos para los eventos que experimentaron una diferencia máxima de al menos 0,1 al menos una vez a lo largo de la curva.
Figura 3. Gráfica de diferencia máxima
Este gráfico tiene una función similar al gráfico de zarcillo para detectar la recurrencia de eventos notables, pero con una serie de beneficios.
- Ejes significativos
- El eje x permite comprender de forma muy sencilla qué está sucediendo con los eventos en un momento determinado.
- El eje y tiene una interpretación muy clara, ya que representa la diferencia máxima en los FCM entre todos los pares de tratamientos (véase el panel derecho de la Figura 5). En otras palabras, representa el aumento en el número promedio de eventos entre el tratamiento menos seguro y el más seguro en un momento determinado.
- Se puede incluir cualquier número de tratamientos. El objetivo es identificar los PT donde se observan grandes diferencias entre los grupos de tratamiento, lo cual puede hacerse para cualquier número de grupos de tratamiento. Sin embargo, en el caso especial de dos grupos de tratamiento, se puede considerar la dirección, como se hace para el gráfico de zarcillo, para comunicar el riesgo elevado de un tratamiento frente al otro.
- Interpretación sencilla. Los usuarios pueden explorar con más detalle los eventos que muestran grandes diferencias entre los tratamientos a lo largo del tiempo.
El gráfico de diferencia máxima estará disponible en JMP Clínico 19.1 . Tanto el gráfico de bosque de puntos como el gráfico de diferencia máxima pueden utilizarse para identificar señales de seguridad significativas, considerando el momento y la recidiva de los eventos adversos relacionados con la actividad (EAAT).
