지난 5월, 저는 JMP Clinical 19의 재발 보고서를 소개했습니다. 당시 게시물에서 저는 경증에서 중등도 알츠하이머병이 의심되는 환자를 대상으로 한 임상 시험 에서 발생한 가장 중요한 치료 관련 이상 반응(TEAE)을 강조하기 위해 도트 포레스트 플롯(그림 3)을 사용했습니다. 편의를 위해 아래 그림 1에 해당 플롯을 다시 제시합니다.
그림 1. 치료 중 발생한 이상반응의 도트 포레스트 플롯
배경 설명을 드리자면, 임상시험은 26주 동안 진행되었으며, 254명의 환자가 고용량 또는 저용량 자노멜린 투여군, 또는 위약 투여군으로 무작위 배정되었습니다. 연구 기간 동안 총 242개의 서로 다른 선호 용어(PT)가 관찰되었으며, 이 중 230개가 치료 관련 이상반응(TEAE)에 해당했습니다. 총 1,126건의 TEAE가 발생했으며, 이는 환자 내에서 시간이 지남에 따라 일부 선호 용어가 재발했음을 시사합니다.
재발 분석은 결과를 효율적으로 요약, 해석 및 전달하기 위해 다양한 데이터 시각화를 적극적으로 활용합니다. 예를 들어, 230개의 서로 다른 임상시험(PT)에 대한 데이터 시각화를 검토하여 재발 관점에서 안전성을 파악해야 한다고 가정해 보겠습니다. 그림 1과 같은 그래프는 어떤 개별 사건을 더 자세히 살펴봐야 할지 식별하는 데 유용합니다.
그림 2. 가려움증 관련 이상반응(TEAE)의 평균 누적 함수 그래프
그림 1을 보면, 가려움증 관련 이상반응(TEAE)은 위약군 대비 활성 치료군에서 위험도가 더 높은 것으로 나타납니다. 안전성 연구자들은 95% 신뢰구간 중 하나 이상이 0을 포함하지 않는 이상반응에 특히 주목할 수 있습니다. 평균 누적 함수(MCF) 그래프를 이용하면 주어진 치료 기간 동안 각 치료법에 대해 예상되는 평균 이상반응 발생 건수를 평가할 수 있습니다. 그림 2는 시간에 따른 가려움증 관련 이상반응의 위험도를 요약한 것입니다. 하지만 그림 1의 한계는 특정 시점에서의 치료법 간 위험도만을 보여준다는 점입니다. 선택된 시점은 각 치료군의 최대 추적 관찰 기간 중 최소값, 즉 미니맥스 추적 관찰 기간입니다. 이 경우 해당 값은 약 211일입니다. 그림 2에서 위약군의 추적 관찰이 이 시점에서 종료되는 것을 확인할 수 있습니다. 이 시점을 기준으로 세 치료군 모두에 걸쳐 기준선을 그어보면 그림 1에 요약된 추정치와 신뢰구간이 나타납니다. 하지만 이는 이전 210일 동안의 차이를 고려하지 않은 것입니다!
이상반응 발생 사이의 전체 추적 기간을 고려하여 신호를 식별하려는 다른 시도들이 있었습니다. 텐드릴 플롯은 두 치료법 간의 이상반응 발생 시점 및 재발률의 시간 경과에 따른 변화를 보여줍니다. 특정 치료군에서 다른 치료군에 비해 이상반응 발생률이 높을수록 텐드릴은 왼쪽이나 오른쪽으로 휘어져 특정 치료법의 시간 경과에 따른 위험 증가를 나타냅니다. 텐드릴 플롯은 치료법 간 시간 경과에 따른 이상반응 재발률의 차이를 보여주는 방법으로 데이터 모니터링 위원회 회의에서 사용하도록 권장되어 왔습니다 . 그러나 텐드릴 플롯에는 몇 가지 한계점이 있습니다.
- 시간에 따른 위험도 변화를 나타내는 각도는 임의적입니다.
- x축과 y축은 아무런 의미가 없으며 특정 데이터 값과 연관되어 있지 않습니다. 시간 간격은 덩굴손의 길이에 따라 결정되는데, 이는 일반적으로 식별하기 어렵습니다.
- 곡선을 실제로 어떻게 해석해야 할지는 불분명하며, 한쪽 팔에서만 발생하는 경향이 있는 AE는 마치 덩굴손처럼 원을 그리며 특별히 주목할 만하지 않은 사건들과 같은 방향으로 나아갈 수 있습니다(관련 논문의 그림 2 참조).
- 덩굴 실험은 두 가지 처리로 제한됩니다.
우리는 더 잘할 수 있다고 생각해요!
그림 2의 가려움증에 대한 MCF 플롯으로 돌아가십시오. x축을 따라 각 시점에서 모든 치료법에 대한 MCF의 최댓값에서 모든 치료법에 대한 MCF의 최솟값을 뺀 값을 최대 차이로 계산할 수 있습니다. 이러한 최대 차이는 그림 3에 시간에 따라 플롯되어 있습니다. 곡선을 따라 최소 한 번 이상 최대 차이가 0.1 이상인 이벤트만 데이터 테이블에서 필터링했음에 유의하십시오.
그림 3. 최대 차이 플롯
이 도표는 주목할 만한 사건의 재발을 선별하는 데 있어 덩굴 도표와 유사한 기능을 하지만 여러 가지 이점이 있습니다.
- 의미 있는 축
- x축을 통해 특정 시점에 어떤 사건들이 일어나고 있는지 매우 쉽게 이해할 수 있습니다.
- y축은 모든 치료법 쌍 간의 MCF(평균 발생 빈도)의 최대 차이를 나타낸다는 점에서 매우 명확하게 해석될 수 있습니다( 여기 그림 5의 오른쪽 패널 참조). 즉, 특정 시점에서 가장 안전하지 않은 치료법과 가장 안전한 치료법 사이의 평균 사건 발생 횟수 증가를 나타냅니다.
- 치료 횟수는 제한이 없습니다. 목표는 치료군 간에 큰 차이가 관찰되는 PT(Progression Time)를 식별하는 것이며, 이는 치료군의 수에 관계없이 가능합니다. 다만, 치료군이 두 개인 특수한 경우에는, 텐드릴 플롯에서처럼 한 치료법의 위험도가 다른 치료법보다 높은지 여부를 나타내기 위해 방향성을 고려할 수 있습니다.
- 직관적인 해석이 가능합니다. 사용자는 시간에 따른 치료법 간의 큰 차이를 보여주는 사건들을 더욱 자세히 살펴볼 수 있습니다.
최대 차이 플롯은 JMP Clinical 19.1 에서 사용할 수 있습니다. 도트 포레스트 플롯과 최대 차이 플롯 모두 이상반응의 발생 시점 및 재발을 고려하여 의미 있는 안전성 신호를 식별하는 데 사용할 수 있습니다.
