Lo scorso maggio ho presentato il Rapporto di ricorrenza per JMP Clinical 19. In quel post, ho utilizzato un grafico a punti (Figura 3) per evidenziare i più importanti eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) verificatisi in uno studio clinico su pazienti con probabile malattia di Alzheimer da lieve a moderata. Il grafico è riprodotto di seguito per comodità nella Figura 1.
Figura 1. Diagramma a punti degli eventi avversi emergenti dal trattamento
A titolo informativo, la durata dello studio è stata di 26 settimane, con 254 pazienti randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento: xanomelina ad alto o basso dosaggio o placebo. Durante lo studio sono stati osservati complessivamente 242 diversi termini preferiti (PT), di cui 230 tra i TEAE. Sono stati riscontrati complessivamente 1.126 TEAE, a indicare una certa recrudescenza dei PT all'interno del paziente nel tempo.
Le analisi delle recidive si basano in larga misura sull'uso di molteplici visualizzazioni di dati per riassumere, interpretare e comunicare in modo efficiente i risultati. Immagina di dover esaminare le visualizzazioni dei dati di 230 diversi fisioterapisti per comprendere la sicurezza dal punto di vista delle recidive. Grafici come la Figura 1 sono utili per identificare quali singoli eventi esplorare più in dettaglio.
Figura 2. Grafico della funzione cumulativa media per gli eventi avversi (TEAE) correlati al prurito
In base alla Figura 1, gli eventi avversi correlati al prurito (TEAE) mostrano un rischio eccessivo tra i bracci attivi rispetto al placebo; gli esperti di sicurezza possono concentrarsi su questo e altri eventi in cui uno o più intervalli di confidenza al 95% escludono lo 0. I grafici della funzione cumulativa media (MCF) possono essere utilizzati per valutare il numero medio di eventi attesi per ciascun trattamento per una data durata di esposizione al trattamento. La Figura 2 riassume il rischio di eventi avversi correlati al prurito (TEAE) nel tempo. Il limite della Figura 1, tuttavia, è che comunica il rischio solo tra i trattamenti in un singolo momento. Il momento selezionato è il minimo del follow-up massimo osservato per ciascun braccio di trattamento, ovvero il follow-up minimax. In questo caso, tale valore è di circa 211 giorni. Nella Figura 2 si osserverà che il follow-up con placebo termina in questo momento. Immaginate di tracciare una linea di riferimento in questo momento su tutti e tre i bracci. Queste sono le stime e gli intervalli riassunti nella Figura 1. Questo ignora le differenze per i 210 giorni precedenti!
Sono stati fatti altri tentativi di identificare segnali considerando l'intera durata del follow-up tra eventi avversi (AE). Il grafico a tendril mostra la variazione nel tempo tra due trattamenti in termini di tempistica e recidiva degli eventi avversi (AE). Quanto più un particolare braccio presenta eventi avversi (AE) rispetto all'altro braccio, tanto più il grafico a tendril si piega a sinistra o a destra, tanto più aumenta il rischio per un particolare trattamento nel tempo. I grafici a tendril sono stati raccomandati per l'uso nelle riunioni del comitato di monitoraggio dei dati come strumento per mostrare le differenze nella recrudescenza degli eventi nel tempo tra i trattamenti. Tuttavia, il grafico a tendril presenta una serie di limitazioni:
- L'angolo che indica la variazione del rischio nel tempo è arbitrario.
- Gli assi x e y non hanno alcun significato e non sono associati ad alcun valore specifico dei dati. La durata del tempo si basa sulla lunghezza dei viticci, che è generalmente difficile da discernere.
- Non è chiaro come interpretare le curve in pratica, e un AE che tende a verificarsi solo su un braccio può produrre un viticcio che completa un cerchio completo, dirigendosi nella stessa direzione di eventi che non sono particolarmente degni di nota (vedere la Figura 2 del documento collegato).
- Il viticcio è limitato a due trattamenti.
Penso che possiamo fare di meglio!
Torniamo al grafico MCF per il prurito nella Figura 2. In ogni punto temporale lungo l'asse x, possiamo calcolare la differenza massima come il valore massimo di MCF in tutti i trattamenti meno il valore minimo di MCF in tutti i trattamenti. Queste differenze massime sono rappresentate graficamente nel tempo nella Figura 3. Si noti che ho filtrato la tabella dei dati in base agli eventi che hanno sperimentato una differenza massima di almeno 0,1 almeno una volta lungo la curva.
Figura 3. Grafico della differenza massima
Questo grafico ha una funzione simile al grafico a viticcio nello screening della ricorrenza di eventi degni di nota, ma con una serie di vantaggi.
- Assi significativi
- L'asse x rende molto semplice capire cosa sta accadendo agli eventi in un dato momento.
- L'asse y ha un'interpretazione molto chiara in quanto rappresenta la differenza massima nei fattori di rischio medi (MCF) tra tutte le coppie di trattamenti (vedere il pannello destro della Figura 5 qui ). In altre parole, rappresenta l'aumento del numero medio di eventi tra il trattamento meno sicuro e quello più sicuro in un momento specifico.
- È possibile gestire un numero qualsiasi di trattamenti. L'obiettivo è identificare i PT in cui si osservano differenze significative tra i bracci, operazione che può essere eseguita per un numero qualsiasi di bracci di trattamento. Tuttavia, nel caso particolare di due bracci di trattamento, è possibile considerare una direzione, come avviene per il grafico a tendril, per comunicare un rischio elevato per un trattamento rispetto all'altro.
- Interpretazione semplice. Gli utenti possono esplorare gli eventi in modo più dettagliato, evidenziando grandi differenze tra i trattamenti nel tempo.
Il grafico della differenza massima sarà disponibile in JMP Clinical 19.1 . Sia il grafico a foresta di punti sia quello della differenza massima possono essere utilizzati per identificare segnali di sicurezza significativi, tenendo conto della tempistica e della recrudescenza degli eventi avversi correlati al trattamento (TEAE).
