Im vergangenen Mai stellte ich den Rezidivbericht für JMP Clinical 19 vor. In diesem Beitrag verwendete ich ein Punktwolkendiagramm (Abbildung 3), um die wichtigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) hervorzuheben, die in einer klinischen Studie mit Patienten mit wahrscheinlicher leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit auftraten. Das Diagramm ist zur besseren Übersicht in Abbildung 1 unten wiedergegeben.
Abbildung 1. Punkt-Wald-Diagramm der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse
Zur Einordnung: Die Studie dauerte 26 Wochen und umfasste 254 Patienten, die randomisiert einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt wurden: hochdosiertes oder niedrigdosiertes Xanomelin oder Placebo. Insgesamt wurden während der Studie 242 verschiedene bevorzugte Begriffe (PTs) beobachtet, davon 230 PTs im Rahmen der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs). Insgesamt traten 1.126 TEAEs auf, was auf ein teilweises Wiederauftreten von PTs bei einzelnen Patienten im Studienverlauf hindeutet.
Rezidivanalysen sind stark auf die Verwendung verschiedener Datenvisualisierungen angewiesen, um die Ergebnisse effizient zusammenzufassen, zu interpretieren und zu kommunizieren. Stellen Sie sich vor, Sie müssten die Datenvisualisierungen von 230 verschiedenen PTs (Physical Test) auswerten, um die Sicherheit aus Rezidivperspektive zu verstehen. Diagramme wie Abbildung 1 sind hilfreich, um diejenigen einzelnen Ereignisse zu identifizieren, die genauer untersucht werden sollten.
Abbildung 2. Mittlere kumulative Funktionsdarstellung für Pruritus-TEAEs
Abbildung 1 zeigt, dass das Risiko für Pruritus-bedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) in den aktiven Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo erhöht ist. Sicherheitsforscher können sich auf dieses und andere Ereignisse konzentrieren, bei denen eines oder mehrere der 95%-Konfidenzintervalle die Null nicht einschließen. Mithilfe von Diagrammen der mittleren kumulativen Funktion (MCF) lässt sich die durchschnittliche Anzahl der zu erwartenden Ereignisse für jede Behandlung bei einer bestimmten Behandlungsdauer abschätzen. Abbildung 2 fasst das Risiko für Pruritus-bedingte (Juckreiz-)TEAEs im Zeitverlauf zusammen. Abbildung 1 hat jedoch die Einschränkung, dass sie das Risiko zwischen den Behandlungen nur zu einem einzigen Zeitpunkt darstellt. Der gewählte Zeitpunkt ist das Minimum der maximal beobachteten Nachbeobachtungszeit für jede Behandlungsgruppe – die Minimax-Nachbeobachtungszeit. Dieser Wert beträgt hier etwa 211 Tage. In Abbildung 2 ist zu erkennen, dass die Placebo-Nachbeobachtung zu diesem Zeitpunkt endet. Stellen Sie sich vor, Sie ziehen zu diesem Zeitpunkt eine Referenzlinie über alle drei Behandlungsgruppen. Dies sind die in Abbildung 1 zusammengefassten Schätzwerte und Intervalle. Dabei werden die Unterschiede der vorangegangenen 210 Tage nicht berücksichtigt!
Es gab weitere Versuche , Signale unter Berücksichtigung der gesamten Nachbeobachtungsdauer zwischen unerwünschten Ereignissen (UE) zu identifizieren. Das Tentildiagramm zeigt die zeitliche Veränderung zwischen zwei Behandlungen hinsichtlich Zeitpunkt und Wiederauftreten von UE. Je mehr UE in einem Behandlungsarm im Vergleich zum anderen auftreten, desto stärker krümmt sich das Tentil nach links oder rechts, was ein erhöhtes Risiko für die jeweilige Behandlung im Zeitverlauf anzeigt. Tentildiagramme werden für die Verwendung in Sitzungen von Datenüberwachungsausschüssen empfohlen , um die Unterschiede im Wiederauftreten von Ereignissen im Zeitverlauf zwischen den Behandlungen darzustellen. Allerdings weist das Tentildiagramm einige Einschränkungen auf:
- Der Winkel, der die Veränderung des Risikos im Laufe der Zeit angibt, ist willkürlich.
- Die x- und y-Achse sind bedeutungslos und keinem bestimmten Datenwert zugeordnet. Die Zeitdauer basiert auf der Länge der Ranken, die im Allgemeinen schwer zu bestimmen ist.
- Es ist unklar, wie die Kurven praktisch zu interpretieren sind, und ein AE, das tendenziell nur auf einem Arm auftritt, kann eine Ausläuferspitze erzeugen, die einen vollständigen Kreis beschreibt und in die gleiche Richtung wie Ereignisse verläuft, die nicht besonders bemerkenswert sind (siehe Abbildung 2 des verlinkten Artikels).
- Die Rankenstudie ist auf zwei Behandlungen beschränkt.
Ich denke, wir können es besser machen!
Kehren Sie zur MCF-Darstellung für Juckreiz in Abbildung 2 zurück. Für jeden Zeitpunkt entlang der x-Achse lässt sich die maximale Differenz als Differenz zwischen dem maximalen und dem minimalen MCF-Wert aller Behandlungen berechnen. Diese maximalen Differenzen sind in Abbildung 3 über die Zeit dargestellt. Beachten Sie, dass ich die Datentabelle auf Ereignisse gefiltert habe, bei denen die maximale Differenz mindestens einmal entlang der Kurve 0,1 betrug.
Abbildung 3. Diagramm der maximalen Differenz
Dieses Diagramm hat eine ähnliche Funktion wie das Tentildiagramm beim Screening auf das Wiederauftreten bemerkenswerter Ereignisse, bietet aber eine Reihe von Vorteilen.
- Sinnvolle Achsen
- Anhand der x-Achse lässt sich sehr einfach erkennen, was bei den Ereignissen zu einem bestimmten Zeitpunkt geschieht.
- Die y-Achse ist selbsterklärend: Sie stellt die maximale Differenz der MCF-Werte zwischen allen Behandlungspaaren dar ( siehe rechtes Diagramm in Abbildung 5). Anders ausgedrückt: Sie zeigt den Anstieg der durchschnittlichen Ereignisanzahl zwischen der unsichersten und der sichersten Behandlung zu einem bestimmten Zeitpunkt.
- Es können beliebig viele Behandlungen durchgeführt werden. Ziel ist es, PTs zu identifizieren, bei denen große Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen beobachtet werden. Dies ist für jede Anzahl von Behandlungsarmen möglich. Im Sonderfall von zwei Behandlungsarmen kann jedoch die Richtung berücksichtigt werden, wie es beispielsweise bei der Tentilplot-Analyse der Fall ist, um ein erhöhtes Risiko für die eine Behandlung im Vergleich zur anderen darzustellen.
- Unkomplizierte Interpretation. Nutzer können Ereignisse detaillierter untersuchen, die große Unterschiede zwischen den Behandlungen im Zeitverlauf aufzeigen.
Die Darstellung der maximalen Differenz wird in JMP Clinical 19.1 verfügbar sein. Sowohl die Punktwalddarstellung als auch die Darstellung der maximalen Differenz können verwendet werden, um aussagekräftige Sicherheitssignale unter Berücksichtigung des Zeitpunkts und des Wiederauftretens von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen zu identifizieren.
