En mai dernier, j'ai présenté le rapport sur la récidive pour JMP Clinical 19. Dans cet article, j'ai utilisé un diagramme de forêt de points (figure 3) pour mettre en évidence les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIAT) les plus importants survenus lors d'un essai clinique mené auprès de patients atteints de la maladie d'Alzheimer probable, de forme légère à modérée. Ce diagramme est reproduit ci-dessous (figure 1).
Figure 1. Diagramme en forêt de points des événements indésirables survenus pendant le traitement
Pour rappel, l'essai a duré 26 semaines et a inclus 254 patients randomisés dans l'un des trois groupes de traitement : xanoméline à forte ou faible dose, ou placebo. Au total, 242 termes préférentiels différents (TP) ont été observés au cours de l'étude, dont 230 parmi les événements indésirables liés au traitement (EILT). 1 126 EILT ont été recensés, ce qui indique une certaine récurrence des TP chez un même patient au fil du temps.
Les analyses de récidive reposent largement sur l'utilisation de multiples visualisations de données pour synthétiser, interpréter et communiquer efficacement les résultats. Imaginez devoir examiner les visualisations de données de 230 patients différents pour comprendre la sécurité du point de vue de la récidive. Des graphiques comme la figure 1 sont utiles pour identifier les événements individuels à étudier plus en détail.
Figure 2. Courbe de la fonction cumulative moyenne pour les événements indésirables liés au prurit
D’après la figure 1, les événements indésirables liés au prurit (EILT) présentent un risque accru dans les groupes actifs par rapport au placebo ; les pharmacologues peuvent se concentrer sur cet événement et sur d’autres événements pour lesquels un ou plusieurs intervalles de confiance à 95 % excluent 0. Les graphiques de la fonction cumulative moyenne (FCM) permettent d’évaluer le nombre moyen d’événements attendus pour chaque traitement, pour une durée d’exposition donnée. La figure 2 résume le risque d’EILT liés au prurit (démangeaisons) au fil du temps. Cependant, la figure 1 présente une limite : elle ne rend compte du risque entre les traitements qu’à un instant précis. Cet instant correspond à la durée minimale du suivi maximal observé pour chaque groupe de traitement (suivi minimax). Ici, cette valeur est d’environ 211 jours. On observe sur la figure 2 que le suivi du groupe placebo s’arrête à ce moment-là. Imaginons une ligne de référence tracée à cet instant, reliant les trois groupes. Ce sont ces estimations et intervalles qui sont résumés dans la figure 1. Attention : cette représentation ne tient pas compte des différences observées au cours des 210 jours précédents !
D'autres tentatives ont été menées pour identifier des signaux en tenant compte de la durée totale du suivi entre les événements indésirables (EI). Le graphique en forme de vrille illustre l'évolution dans le temps entre deux traitements, en termes de chronologie et de récurrence des EI. Plus un groupe présente d'EI que l'autre, plus la vrille se courbe vers la gauche ou la droite, indiquant un risque accru pour ce traitement au fil du temps. L'utilisation de ce type de graphique est recommandée lors des réunions des comités de surveillance des données afin de mettre en évidence les différences de récurrence des événements entre les traitements. Toutefois, le graphique en forme de vrille présente plusieurs limites :
- L'angle indiquant l'évolution du risque au fil du temps est arbitraire.
- Les axes x et y n'ont aucune signification et ne sont associés à aucune donnée particulière. La durée est calculée à partir de la longueur des vrilles, généralement difficile à déterminer.
- Il est difficile de savoir comment interpréter concrètement ces courbes, et un AE qui tend à se produire sur un seul bras peut produire un filament qui forme un cercle complet, allant dans la même direction que des événements qui ne sont pas particulièrement remarquables (voir la figure 2 de l'article lié).
- Le dispositif expérimental à vrilles est limité à deux traitements.
Je pense que nous pouvons faire mieux !
Revenons au graphique MCF pour le prurit (figure 2). À chaque instant sur l'axe des abscisses, nous pouvons calculer la différence maximale en soustrayant la valeur minimale des MCF (tous traitements confondus) de la valeur maximale des MCF. Ces différences maximales sont représentées en fonction du temps sur la figure 3. Notez que j'ai filtré le tableau de données pour ne retenir que les événements ayant présenté une différence maximale d'au moins 0,1 au moins une fois sur la courbe.
Figure 3. Graphique de la différence maximale
Ce graphique a une fonction similaire à celle du graphique en vrilles dans le dépistage de la récurrence d'événements notables, mais avec un certain nombre d'avantages.
- Axes significatifs
- L'axe des abscisses permet de comprendre très facilement ce qui se passe pour les événements à un instant donné.
- L'axe des ordonnées a une interprétation très claire : il représente la différence maximale de fréquences moyennes d'événements (FME) entre toutes les paires de traitements (voir le panneau de droite de la figure 5 ici ). Autrement dit, il représente l'augmentation du nombre moyen d'événements entre le traitement le moins sûr et le plus sûr à un instant donné.
- Il est possible d'intégrer un nombre quelconque de traitements. L'objectif est d'identifier les points de traitement où l'on observe des différences importantes entre les groupes, ce qui est valable quel que soit le nombre de groupes. Toutefois, dans le cas particulier de deux groupes de traitement, on peut considérer la direction de la relation, comme pour le graphique en vrilles, afin de mettre en évidence un risque accru pour un traitement par rapport à l'autre.
- Interprétation simple. Les utilisateurs peuvent explorer plus en détail les événements qui présentent des différences importantes entre les traitements au fil du temps.
Le graphique de différence maximale sera disponible dans JMP Clinical 19.1 . Le graphique en forêt de points et le graphique de différence maximale peuvent tous deux être utilisés pour identifier des signaux de sécurité significatifs en tenant compte du moment d'apparition et de la récurrence des événements indésirables liés au traitement.
