En développement pharmaceutique, un « test de dissolution » désigne un test réalisé en tube à essai pour examiner le comportement d'un médicament dans l'organisme.
Par exemple, même si les principes actifs sont identiques dans les médicaments génériques, la formulation peut varier en fonction des excipients, du procédé de fabrication, etc. Dans ce cas, il est nécessaire de mesurer la vitesse de dissolution (le pourcentage de principe actif dissous) à intervalles réguliers et de comparer la formulation avant et après la modification afin de démontrer que les tendances de dissolution sont similaires.
Le graphique ci-dessous illustre une courbe de dissolution , l'axe horizontal représentant le temps (en minutes) et l'axe vertical la vitesse de dissolution. En utilisant une solution de test à pH 4,5, à pH 6,0 ou de l'eau, les vitesses de dissolution des produits testé et de référence sont représentées en fonction du temps et reliées par une ligne pointillée.
*Les points représentés sur l'axe Y correspondent aux taux de dissolution moyens de plusieurs formulations d'échantillons.
En comparant les deux courbes pour les trois types de solutions testées, on constate que la vitesse de dissolution augmente avec le temps et tend vers 100 %, ce qui indique un comportement similaire. Cependant, les deux courbes ne se superposent pas parfaitement et des différences peuvent parfois apparaître.
De plus, la courbe de l'eau semble plus similaire aux courbes de pH 4,5 et pH 6,0.
Jusqu’à présent, nous avons examiné comment interpréter la similarité lors de l’examen de graphiques, mais divers indicateurs ont été proposés pour déterminer objectivement la similarité de plusieurs courbes de dissolution .
Dans cet article, nous présenterons une méthode utilisant une fonction appelée f2 , largement utilisée comme critère de jugement, et comment calculer sa valeur dans JMP.
En plus de la valeur f2, JMP peut également calculer l'intervalle de confiance pour f2. Plutôt que de juger la similarité sur la base de la valeur estimée elle-même, vous pouvez déterminer la similarité en tenant compte de l'incertitude en vérifiant si la limite inférieure de l'intervalle de confiance calculé est supérieure à la valeur de référence (=50) .
Analyse F2
Dans l'analyse F2, la valeur de f2 est calculée à l'aide de la formule suivante à partir des valeurs de taux de dissolution du groupe de formulation testée et du groupe de formulation de référence à chaque point temporel.
Dans la formule, R_t^hat et T_t^hat représentent respectivement les taux de dissolution moyens du groupe de formulation testée et du groupe de formulation de référence au temps t.
Plus la valeur de f2 calculée par cette formule est élevée, plus les profils de dissolution sont similaires. Si la différence de vitesse de dissolution est nulle à tous les points de comparaison, le dénominateur du logarithme sera égal à 1 et le membre de droite au logarithme sera égal à 2 ; la valeur de f2 sera alors de 100 (50 × 2).
Une norme pour déterminer la similarité est f2 = 50 , et JMP utilise également cette valeur comme norme.
Toutefois, la prudence est de mise car les « Lignes directrices pour les tests de bioéquivalence pour les changements de formulation dans les formes posologiques orales solides » et les « Lignes directrices pour les tests de bioéquivalence pour les médicaments génériques » indiquent que les critères de détermination de f2 diffèrent en fonction de la période et de la mesure dans laquelle la formulation de référence se dissout.
Dans JMP
Pour calculer la valeur f2 dans JMP, utilisez les options de la plateforme d'ajustement de courbes . Nous allons vous expliquer comment procéder dans JMP à l'aide d'un exemple.
Les courbes de dissolution de la formulation test et de la formulation standard sont comparées en calculant la valeur f2 pour chaque type de solution test (pH 4,5, pH 6,0, eau).
La courbe de dissolution présentée au début a été établie à partir des données suivantes. Six formulations (récipients) ont été utilisées pour chaque type de solution test (pH 4,5, pH 6,0, eau) et de formulation (test, référence), et les vitesses de dissolution ont été mesurées à 0, 5, 10, 15, ..., 240 et 360 minutes.
| Noms de colonnes |
signification |
| pH/Eau |
Type de solution d'essai (pH 4,5, pH 6,0, eau) |
| Médicament |
Type de formulation (Test : formulation d'essai, Référence : formulation standard) |
| Échantillon de comprimé |
Numéro d'échantillon de formulation (1-6) |
| Minutes |
Heures (minutes) |
| % Libérer |
Taux de dissolution (%) |
*Ces données d'exemple peuvent être téléchargées depuis ce blog (DissolutionData_Stacked.jmp).
fonctionner
1. Sélectionnez Analyser > Modèles avancés > Ajuster la courbe et spécifiez les colonnes comme suit : pour Grouper par, spécifiez la colonne qui identifie la cible de comparaison des courbes (dans cet exemple, « Médicament »), et pour Par, spécifiez la colonne qui identifie la solution de test (dans cet exemple, « pH/Eau »), puisque vous souhaitez analyser chaque solution de test séparément.
2. Un rapport s'affichera pour chaque niveau de la variable « Par ». Sélectionnez l'option « Analyse » (F2) à l'aide du bouton triangulaire rouge situé dans le coin supérieur gauche du rapport.
3. Dans la fenêtre « Estimation de la courbe de dissolution » qui apparaît, spécifiez la colonne qui identifie la formulation individuelle (récipient) (dans cet exemple, « Échantillon de comprimé ») et le groupe de référence du médicament (dans cet exemple, « Référence »).
En effectuant les étapes ci-dessus, le rapport « Analyse F2 » pour chaque solution de test s’affichera.
Rapport d'analyse F2
■ Dans le cas de « pH 4,5 »
Le rapport présente les courbes de dissolution pour chaque groupe et les statistiques en fonction du temps (moyenne, écart type, coefficient de variation (CV)).
Les zones surlignées en jaune répondent aux critères suivants :
- Dans le groupe test, il existe au moins deux points temporels où la dissolution moyenne est supérieure à 85 %.
- La valeur du CV au premier point de mesure dans le groupe d'étude est supérieure à 20 %.
- Il existe des moments, après le premier moment de mesure dans le groupe de test, où la valeur CV dépasse 10 %.
Ce rapport affiche ci-dessous la valeur de f². La valeur « F² observé » (45,081) correspond à la valeur de f² calculée à l'aide de la formule présentée dans la section précédente. La distribution bootstrap de f² a été obtenue par rééchantillonnage de la formule à l'aide de la méthode bootstrap, et les limites inférieure et supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % ont été calculées à l'aide de la méthode BCa (méthode de correction du biais).
Dans cet exemple, la valeur estimée de f2 est de 45,081, avec un intervalle de confiance à 90 % de [43,638, 46,509].
JMP utilise f² = 50 comme valeur de référence. Si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 90 % est supérieure à 50, il conclut que f² dépasse 50, même en tenant compte de la variabilité . Dans cet exemple, la limite inférieure est de 43,638, ce qui est inférieur à 50. On peut donc conclure que les deux courbes ne sont pas similaires.
■ Dans le cas de « pH 6,0 »
La valeur estimée de f2 est de 50,208, avec un intervalle de confiance à 90 % de [48,103, 52,293].
L'estimation de f² est légèrement supérieure à 50, mais la limite inférieure de l'intervalle de confiance est inférieure à 50 ; la comparaison n'est donc pas pertinente compte tenu de l'incertitude. La limite inférieure de l'intervalle de confiance est de 48,103, ce qui est inférieur à 50.
■ Dans le cas de « l'eau »
L'examen des courbes de dissolution révèle que celles des formulations testées et de référence sont plus similaires qu'à pH 4,5 et pH 6,0. La valeur estimée de f2 est de 55,096 avec un intervalle de confiance à 90 % de [51,316 ; 60,548].
Étant donné que la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 90 % est supérieure à 50, nous pouvons conclure que les deux courbes sont similaires dans ce cas.
Les résultats de l'analyse F2 sont résumés dans le graphique ci-dessous. La ligne pointillée sur l'axe vertical correspond à la valeur de F2 égale à 50. Comme on peut le constater, seule la valeur de l'eau présente une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 90 % supérieure à 50.
Autres méthodes de comparaison
L'analyse F2 présentée jusqu'ici est une méthode non paramétrique qui ne suppose pas de courbe spécifique. Il existe plusieurs autres méthodes de comparaison des courbes de dissolution, outre l'analyse F2 ; JMP inclut notamment l'analyse F1, la distance multivariée et la méthode T2EQ.
Parmi celles-ci, T2EQ est une méthode qui utilise la statistique T2, qui mesure la différence de vitesse de dissolution sur plusieurs points temporels, pour tester si cette différence se situe dans la plage d'équivalence (EQ).Plutôt que d'utiliser des intervalles de confiance pour déterminer la similarité, T2EQ calcule une valeur p pour la statistique de test, et si cette valeur p est inférieure au niveau de signification spécifié, la formulation de test est considérée comme similaire au comprimé de référence.
Dans cet exemple, si nous appliquons T2EQ à l'eau, la valeur p est de 1, ce qui ne suggère pas que les deux courbes sont similaires, ce qui est différent de la conclusion de l'analyse F2.
par Naohiro Masukawa (JMP Japon)
Naohiro Masukawa - Communauté d'utilisateurs JMP
