QbD コラム: QbD 部分要因実験編集者注:この投稿は、 @ロンケネット、アナト・ライナー＝ベナイム、 @david_sのKPAグループ。 これは、と呼ばれる一連のブログ投稿の一部です。 QbDコラム。 著者の詳細については、上の著者のコミュニティ名をクリックしてください。
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最初の 2 つの投稿は、このシリーズ製薬業界におけるクオリティ・バイ・デザイン（QbD）の原理と方法について説明しました。 現在、焦点は次の役割に移っています。実験計画QbDで。
製薬業界におけるクオリティ・バイ・デザインは、医薬品および医薬品製造プロセスの開発に対する体系的なアプローチです。 QbD では、統計的に設計された実験を使用して、プロセスと製品の要因が重要な品質特性にどのような影響を与えるかを効率的かつ効果的に調査します。 これらは、高品質の製品を提供するために実証される生産条件の集合である「設計空間」の決定につながります。 QbD 申請を行う企業は規制上の緩和を受けることができます。これは、事前承認を必要とせずに設計領域内のセットアップ条件の変更が許可されることを意味します。 よく聞かれるのは、QbD のデザイン空間は「伝えて実行する」から「実行して伝える」への移行である、というものです。変更が設計範囲内である限り、規制当局は変更について通知するだけで済みます。
ナノサスペンションの研究: 一例
この投稿では、統計的に設計された実験を計画し、データを収集し、統計分析を実行し、QbD のコンテキストで実際的な結論を導き出す際の考慮事項について説明します。 この例は、Verma et al. に基づいています。 （2013年）。
この実験の目的は、水不溶性薬物の一般的な製剤であるナノ懸濁液の調製プロセスを調査することです。 ナノ懸濁液には、ポリマーおよび/または DOWFAX などの界面活性剤で安定化された個別の薬物粒子のコロイド分散液が含まれます。 ナノ懸濁液は、小さな粒子を使用することで生物学的利用能の向上を実現し、溶解度の低い薬物の溶解速度を高めます。 このプロセスでは、大きな粒子から始めた後、粉砕を使用して粒子のサイズを小さくします。 現在の研究では、粉砕段階でのマイクロ流動化の使用を調査しています。
CQAとは何でしたか？
ヴェルマら。実験では、いくつかの重要な品質特性 (CQA) を研究しました。粉砕段階の終了時と 4 週間の保管後の粒子の平均サイズです。ゼータ電位は、粒子間の静電反発または電荷反発を測定することにより、安定性の指標として機能します。 ヴェルマら。は、粉砕プロセス全体にわたる粒子サイズ分布、および保管中の粒子サイズとゼータ電位の両方を追跡する追加データを提供しました。 ここでは、粉砕と保管の最後に得られる結果に焦点を当てます。 次回の投稿では、これらの結果の長期的な軌跡を考慮した分析について説明します。
ただし、Verma et al。これらのCQAの具体的な目標値は述べていないが、平均粒径は可能な限り小さく、ゼータ電位は可能な限り0から遠く離れるべきである（安定性が高いことを示す）と書いている。
プロセス要因は何でしたか?
研究チームは、研究に 5 つの異なる要素を含めることを選択しました。 要因とその実験設定を以下の表に示します。 最初の因子であるインドメタシンは、ナノ懸濁によって調製された薬物です。 前述したように、薬物には 3 つの異なる濃度がありました。
実験計画はどのようなものだったのでしょうか?
実験は、中心点を持つ 2 レベルの分数階乗として計画されました。 分数階乗は 2 でした5-1それぞれの定量的要素の極端なレベルを使用したデザイン。 6 つの中心点が追加されました。 2 5-1この設計により、すべての主効果とすべての 2 因子交互作用を推定できます。
中心点は、設計にいくつかの有益な貢献をします。 まず、データに適合するモデルの選択に依存しない実験変動の推定値を計算するために使用できます。 第 2 に、CQA を因子に関連付ける際に純粋な二次項が必要かどうかについて何らかのチェックが行われます。 そうであれば、設計領域の中央付近の推定値からバイアスを取り除くのに役立ちます。 そうでない場合は、領域の中心での予測の分散特性が向上します。 図 1 は、主効果のみが重要であると仮定し、数値因子の中心点を参照点としてとった計画の JMP Variance Profiler を示しています。 6 つの中心点が削除されると、参照位置での分散は 0.091σ からほぼ 40% 増加します。 2 ～0.125σ 2 。 設計評価ツールは、含める中心点の数を決定する際に非常に役立ちます。
図 1: 6 つの中心点を持つ 22 回の実行計画の分散プロファイラー。
図 2: Screening Design プラットフォームを使用したデザインの選択。
デザインを生成するにはどうすればよいでしょうか?
教科書の例では通常、すべての因子が数値であり、中間レベルに設定できる場合に中心点が示されます。 この実験では、4 つの要因は数値的なものですが、その 1 つである安定剤の選択はカテゴリ的なものです。 この設定では、各スタビライザーを中心点の半分に使用するのが自然な選択であり、ここで使用したデザインです。
デザインを構築するのは簡単ですJMPスクリーニングデザインプラットフォームを使用してエネルギー省。 4 つの数値因子を極端な設定で入力し、スタビライザーを 2 レベルの定性因子として入力します。 ブロックなしの 16 実行分数階乗を選択します (この研究では必要ありませんでした)。 次に、6 つの中心点が必要であることを示します。 図 2 は、このプロセスの最終画面を示しています。 [テーブルの作成] をクリックすると、この調査で使用したデザインが生成されます。
分析の結果何が分かりましたか?
私たちの分析には、すべての主効果と二因子交互作用が含まれています。 中心点をどのように処理すればよいでしょうか? 可能性は 2 つあります。 モデルを指定する際に中心点を無視すると、JMP はそれらを認識し、出力に不適合の概要を含めます。 要約では、中心点の平均と階乗点の平均が比較され、中心点での反復からの「純粋誤差」分散推定値も計算されます。 ヴェルマらにとっては。実験では、実際には各スタビライザーに 1 つずつ、合計 2 つの中心点が存在するため、2 つの中心点の平均が得られます。 その結果、6 つの中心点により、不適合の 2 df (各スタビライザーに 1 つ) と純粋なエラーの 4 df が提供されます。
2 番目のアプローチでは、中心点の場合は 1、階乗点の場合は 0 に等しい新しい「中心点」列をデータシートに生成することから始めます。 中心点列の主効果とスタビライザーとの相互作用を含めると、フィット不足の 2 df がピックアップされます。 モデルの誤差はちょうど 4 df となり、純粋な誤差に対応します。 この方法の利点は、要因効果の p 値が純粋な誤差分散推定値を使用して計算されることです。
図 3、4、5 は、要因とそれらの相互作用の分類された効果を示しています。 効果は回帰係数で与えられます。 ここでは因子が実際のレベルで入力されており、一般的に -1 と +1 にコード化されていないため、係数のサイズは因子の強さだけでなく、レベルの広がりにも依存します。 広がりは係数の標準誤差にも影響します。 その結果、JMP 因子の概要は、t 統計の観点から効果の強さを並べ替えてグラフで表示します。
図 3: 粉砕段階終了時の平均粒子サイズの並べ替えられたパラメーター推定値。
図 4: 保存段階終了時の平均粒子サイズの分類されたパラメーター推定値。
図 5: ゼータ電位の並べ替えられたパラメーター推定値。
粒子サイズについてどのような結論が得られるでしょうか?
平均粒子サイズは、粉砕後の 500 ナノメートル未満からほぼ 1,000 ナノメートルの範囲でした。 通常、保管後に平均サイズはわずかに増加しました。 図 6 は、保存前と保存後の平均粒径間の高い相関関係を示しています。 驚くことではないが、これらの応答の両方を分析すると、同じ要因が支配的であることがわかります。 最も強力な要因は処理圧力であり、高圧では平均粒子サイズが大幅に小さくなります。
安定剤も重要であり、DOWFAX では粒子サイズが小さくなります。 安定剤の濃度を増加すると、中程度の減少効果があり、粉砕後は統計的に有意ですが、保管後は有意の境界 (p=0.035) になります。 インドメタシンの濃度と処理温度の影響は比較的小さいです。 どちらも粉砕後に統計的に有意に達しますが、圧力や安定剤の影響と比較すると非常に小さいです。
この分析は、圧力を高めることと DOWFAX 安定剤を使用することが、小さな粒径を達成するための鍵であることを明確に示しています。 安定剤の濃度を増加させると、粉砕後の粒子サイズは減少しましたが、その効果は保管後には小さかったです。 インドメタシンの濃度が低く、温度が高いと粒子サイズも小さくなりますが、これらの効果は圧力や安定剤の効果と比較すると小さかったです。
中心点の平均は階乗点の平均よりも大幅に高く、何らかの非線形性を示唆しています。 最初の推測は、圧力が明らかに最も強い数値要因であるため、非線形効果を持つ要因であるということです。 スタビライザーの相互作用による重要な中心点もあります。 図 7 は、圧力下で粉砕した後の平均粒径のプロットを示しており、点は安定剤によってコード化されています。 HPMC の結果は非常に直線的に見えますが、DOWFAX の結果は明らかな曲率を示しています。 これは、DOWFAX スタビライザーでは、圧力が 14,000 psi を超えると、圧力増加による利点がそれほど顕著ではなくなることを示唆しています。
図 6: 28 日間保管後の平均粒子サイズと、保管前の 90 分間の粉砕後の平均粒子サイズのプロット。
図 7: 90 分間の粉砕後の平均粒径と圧力のプロット (安定剤についてコード化)。 圧力は 1,000 psi の単位で表示されます。
ゼータ電位について何を結論付けることができますか?
ゼータ電位の範囲は -8 ～ -76 でした。 すべてがマイナスであるため、「より強いマイナス」の可能性をもたらす因子設定が望まれます。 ゼータ電位に影響を与える主な要因は安定剤であり、DOWFAX は HPMC よりも平均で約 53 単位低い結果をもたらしました。 安定剤濃度のわずかな影響もありました。 濃度の影響は DOWFAX を使用した製剤に限定され、HPMC を使用した場合はわずかな影響しかありませんでした。 Prediction プロファイラーを使用すると、濃度の影響におけるこの変化を簡単に確認できます。 図 8 は、「好ましい条件」のプロファイラーを示しています。DOWFAX、高安定剤濃度、高圧、インドメタシンと温度は中心レベルのままです。 スタビライザーの垂直バーをプロットの右端 (HPMC の場合) にスライドさせると、ゼータ電位に対する濃度の影響がはるかに弱くなることがわかります。
図 8: 小さな粒子サイズと大きな絶対ゼータ電位を達成するための好ましい条件での予測プロファイラー。
デザインスペースに関する推奨事項
実験では、高圧と DOWFAX 安定剤を使用することで小さな平均粒子サイズを達成できることが示されました。 安定剤濃度の効果は中程度であり、濃度が高くなると粒子サイズが小さくなります。 ゼータ電位に対する主な影響は安定剤です。繰り返しますが、DOWFAX の方が良い結果が得られました。 これらの結果に対する仕様制限を使用して、設計領域を決定することができます。このシリーズの 2 番目の投稿。 温度の影響が小さいということは、CQA に悪影響を与えることなく、操作の容易さやコスト削減などの他の基準によって主に温度を設定できることを意味します。 インドメタシン濃度の影響が小さいということは、この発見がこの薬剤の製造に広く適用できることを意味します。
今後のアトラクション
次回の投稿では、確率的エミュレータを使用して、設計空間内で堅牢な設計セットアップを実現する方法を説明します。
参照
ヴェルマ、S. ラン、Y.、 R. ゴーカレと DJ バージェス (2009)。 ナノサスペンション調製プロセスを理解するための設計による品質アプローチ。 国際薬学ジャーナル、377、185-198。
この投稿では、統計的に設計された実験を計画し、データを収集し、統計分析を実行し、QbD のコンテキストで実際的な結論を導き出す際の考慮事項について説明します。
