QbD 列：QbD 部分因子實驗編者註：這篇文章是由@龍克內特、阿納特·雷納-貝奈姆和@大衛_s的凱帕集團。 它是一系列博客文章的一部分，稱為QbD 專欄。 有關作者的更多信息，請單擊上面作者的社區名稱。
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前兩個帖子在這個系列描述了製藥行業質量源於設計（QbD）的原則和方法。 現在焦點轉移到角色上實驗設計在 QbD 中。
製藥行業的質量源於設計是一種開發藥品和藥品製造工藝的系統方法。 在 QbD 下，統計設計的實驗用於高效且有效地研究過程和產品因素如何影響關鍵質量屬性。 它們導致了“設計空間”的確定，即一系列被證明可以提供優質產品的生產條件。 提交 QbD 備案的公司可以獲得監管救濟，這意味著無需事先批准即可更改設計空間內的設置條件。 經常聽到的說法是，QbD 設計空間是從“告訴和做”轉向“做和告訴”。只要變化是在設計範圍內，監管機構就只需要了解這些變化即可。
納米懸浮液的研究：一個例子
在這篇文章中，我們將探討在 QbD 背景下規劃統計設計的實驗、收集數據、進行統計分析以及得出實際結論時的注意事項。 該示例基於 Verma 等人。 （2013）。
該實驗的目的是探索納米混懸劑的製備過程，納米混懸劑是一種流行的水不溶性藥物製劑。 納米混懸劑涉及離散藥物顆粒的膠體分散體，其用聚合物和/或表面活性劑（例如 DOWFAX）穩定。 納米混懸劑通過使用小顆粒來提高生物利用度，從而提高溶解度差的藥物的溶出速率。 從較大的顆粒開始後，該過程然後使用研磨來減小它們的尺寸。 目前的研究探討了微流化在研磨階段的使用。
CQA 是什麼？
維爾馬等人。研究了實驗中的幾個關鍵質量屬性（CQA）：研磨階段結束時和儲存四個星期後顆粒的平均尺寸； Zeta 電位，通過測量顆粒之間的靜電或電荷排斥來作為穩定性指標。 維爾馬等人。提供了跟踪整個研磨過程中的粒度分佈以及存儲期間的粒度和 zeta 電位的附加數據。 我們將在這裡重點關注研磨和存儲結束時獲得的結果。 在隨後的文章中，我們將描述一種考慮到這些結果隨時間變化的軌蹟的分析。
儘管維爾瑪等人。沒有說明這些 CQA 的具體目標值，他們寫道，平均粒徑應盡可能小，zeta 電位應盡可能遠離 0（表明穩定性更高）。
過程因素是什麼？
該團隊選擇在研究中納入五個不同的因素。 下表列出了這些因素及其實驗設置。 第一個因素，吲哚美辛，是通過納米混懸劑製備的藥物。 如前所述，該藥物具有三種不同的濃度。
實驗設計是什麼？
該實驗被計劃為具有中心點的兩級分數階乘。 分數階乘是 2 5-1使用每個定量因素的極端水平的設計。 添加了六個中心點。 2 5-1設計允許估計所有主要效應和所有兩因素相互作用。
中心點對設計做出了一些有用的貢獻。 首先，它們可用於計算實驗變異的估計，而不依賴於選擇某種模型來擬合數據。 其次，它們提供了一些檢查，以確定在將 CQA 與因子相關聯時是否需要純二次項。 如果是這樣，那麼它們可以幫助我們消除設計區域中部附近的估計偏差。 如果不是，那麼它們會為我們在區域中心的預測帶來更好的方差特性。 圖 1 顯示了設計的 JMP 方差刻畫器，假設只有主效應很重要，並以數值因子的中心點作為參考點。 如果刪除六個中心點，參考位置的方差從 0.091σ 增加近 40% 2至 0.125σ 2 。 設計評估工具對於決定包含多少個中心點非常有幫助。
圖 1：具有 6 個中心點的 22 次試驗設計的方差刻畫器。
圖 2：使用篩選設計平台選擇設計。
我們如何生成設計？
當所有因素都是數字並且可以設置為中間水平時，教科書示例通常會顯示中心點。 在這個實驗中，有四個因素是數值因素，但穩定劑的選擇是一個數值因素。 在這種設置中，自然的選擇是將每個穩定器用於一半的中心點，這就是我們在這裡使用的設計。
很容易構建設計聯合管理計劃與篩選設計平台美國能源部。 輸入四個數值因子及其極端設置，並輸入穩定器作為兩級定性因子。 選擇無阻塞的 16 次運行分數階乘（本研究中不需要）。 然後指出您想要六個中心點。 圖 2 顯示了此過程中的最終屏幕。 單擊“製作表格”會生成我們在本研究中使用的設計。
分析發現了什麼？
我們的分析包括所有主要效應和兩因素相互作用。 我們該如何處理中心點呢？ 有兩種可能性。 如果我們在指定模型時忽略中心點，JMP 將識別它們並在輸出中包含失擬摘要。 摘要將中心點的平均值與階乘點的平均值進行比較，併計算中心重複數據的“純誤差”方差估計。 對於維爾馬等人。實驗中，實際上有兩個中心點，每個穩定器一個，因此有兩個中心點平均值。 因此，六個中心點為失擬提供 2 df（每個穩定器一個），為純誤差提供 4 df。
在第二種方法中，我們首先在數據表中生成一個新的“中心點”列，該列對於中心點等於 1，對於階乘點等於 0。 包括中心點柱的主效應及其與穩定器的相互作用，由於缺乏擬合而拾取 2 df。 該模型現在正好有 4 個 df 誤差，對應於純誤差。 此方法的優點是現在將使用純誤差方差估計來計算因子效應的 p 值。
圖 3、圖 4 和圖 5 顯示了這些因素及其相互作用的排序效果。 效果以回歸係數的形式給出。 由於此處輸入的因子是真實水平，而不是一般編碼為 -1 和 +1，因此係數的大小不僅取決於因子的強度，還取決於水平的分佈。 分佈也會影響係數的標準誤差。 因此，JMP 因子摘要會根據 t 統計量對效應強度進行排序並以圖形方式顯示。
圖 3：研磨階段結束時平均粒徑的排序參數估計值。
圖 4：存儲階段結束時平均粒徑的排序參數估計值。
圖 5：zeta 電位的排序參數估計值。
關於顆粒尺寸我們可以得出什麼結論？
研磨後平均粒徑範圍為 500 以下至近 1,000 納米。 通常，儲存後平均尺寸略有增加。 圖 6 顯示了儲存前後平均粒徑之間的高度相關性。 毫不奇怪，在分析這兩種反應時，相同的因素顯示出主導作用。 最重要的因素是加工壓力，在高壓下平均粒徑顯著降低。
穩定劑也很重要，因為 DOWFAX 可以產生更小的粒徑。 增加穩定劑的濃度具有適度的減少效果，研磨後具有統計顯著性，但儲存後處於顯著性邊界 (p=0.035)。 吲哚美辛的濃度和處理溫度的影響相對較小。 研磨後兩者均達到統計顯著性，但與壓力和穩定劑的影響相比，它們非常小。
分析清楚地表明，增加壓力和使用 DOWFAX 穩定劑是實現小粒徑的關鍵。 增加穩定劑的濃度會降低研磨後的粒徑，但在儲存後效果很小。 較低濃度的吲哚美辛和較高的溫度也導致較小的顆粒尺寸，但與壓力和穩定劑的影響相比，這些影響很小。
中心點平均值明顯高於階乘點的平均值，表明存在一定的非線性。 第一個猜測是壓力是具有非線性效應的因素，因為它顯然是最強的數值因素。 穩定劑相互作用也存在重要的中心點。 圖 7 顯示了在壓力下研磨後的平均粒徑圖，其中點由穩定劑編碼。 HPMC 的結果看起來相當線性，但 DOWFAX 的結果顯示出明顯的曲率。 這表明，使用 DOWFAX 穩定器，一旦壓力超過 14,000 psi，增加壓力帶來的好處就不那麼明顯了。
圖 6：儲存 28 天后的平均粒徑與儲存前研磨 90 分鐘後的平均粒徑的關係圖。
圖 7：研磨 90 分鐘後的平均粒徑與壓力的關係圖，針對穩定劑進行編碼。 壓力以 1,000 psi 為單位給出。
關於 zeta 電位我們可以得出什麼結論？
Zeta 電位範圍為 -8 至 -76。 由於所有因素都是負面的，因此需要導致“更強烈的負面”潛力的因素設置。 影響 zeta 電位的主要因素是穩定劑，DOWFAX 導致的結果平均比 HPMC 低約 53 個單位。 穩定劑濃度也有一定的影響。 濃度的影響僅限於使用 DOWFAX 的配方，使用 HPMC 的影響很小。 使用預測刻畫器很容易看到濃度影響的這種變化。 圖 8 顯示了“首選條件”的分析器：DOWFAX、高穩定劑濃度和高壓，使吲哚美辛和溫度保持在中心水平。 將穩定劑的垂直條滑動到圖的右端（對於 HPMC）表明濃度對 zeta 電位的影響變得更弱。
圖 8：在實現小粒徑和大絕對 zeta 電位的首選條件下的預測刻畫器。
設計空間建議
實驗表明，通過使用高壓和 DOWFAX 穩定劑可以實現較小的平均粒徑。 穩定劑濃度的影響不大，濃度越高，顆粒尺寸越小。 對 zeta 電位的主要影響是穩定劑； DOWFAX 再次產生了更好的結果。 有了這些結果的規格限制，就可以像我們在中所做的那樣確定設計空間本系列的第二篇文章。 溫度影響較小意味著它可以在很大程度上通過其他標準來設置，例如易於操作或降低成本，而不會對 CQA 產生有害影響。 吲哚美辛濃度的微小影響意味著這些發現廣泛適用於該藥物的生產。
即將到來的景點
在下一篇文章中，我們將展示如何使用隨機模擬器在設計空間內實現穩健的設計設置。
參考
維爾馬，S.， 蘭，Y.， Gokhale, R. 和 Burgess, DJ (2009)。 通過設計質量方法來了解納米混懸劑的製備過程。 國際藥劑學雜誌，377, 185-198。
在這篇文章中，我們將探討在 QbD 背景下規劃統計設計的實驗、收集數據、進行統計分析以及得出實際結論時的注意事項。
