マーク・ベイリー（ @Mark_Bailey ) SAS、教育およびトレーニング担当主席分析トレーニング コンサルタント
クレイ・バーカー ( @clay_barker ) JMP シニアリサーチ統計開発者、SAS
注: この記事は元々、JMPer Cable、第 28 号、2013 年夏に掲載されたものです。 2013 年以降に JMP に加えられた変更を反映するために更新されました。
変数の変化に対する応答が線形である例は数多くあります。 他の場合には、応答は線形ではありません。 非線形応答は、パラメーターが線形であるモデル (線形モデル) で近似できる場合があります。 これらのモデルは項の線形結合であり、パラメーターは各項に単独で、係数としてのみ表示されます。 非線形応答の一般的な線形モデルは、次のような多項式関数です。
y = β0 + β1x1 + β2 x2 + β12 x1x2 + β11x12 + β22 x22。
最後に、非線形応答の他のケースでは、パラメーターが非線形であるモデル (非線形モデル) が必要です。 y = α + β e−γ x など、そのようなモデルは無数にあり、幅広い分野で使用されています。
Fit Curve プラットフォームが 2 つの一般的な状況を処理する様子を見てみましょう。
- 指数関数的な減衰による有効期限 (賞味期限) の決定
- バイオアッセイまたはイムノアッセイで使用されるロジスティック検量線を使用してサンプルを標準と比較すること。
塩素分解例
塩素分解データ テーブル (ここに表示) には、さまざまな経過時間 (準備からの日数) での消毒剤の 42 バッチの塩素レベルの測定値が含まれています。 レベルがいつ下位仕様レベル 0.4 (LSL) を下回るかを判断する必要があります。
フォローするには:
- [分析] > [特殊なモデリング] > [カーブのフィット] を選択します。
- 「濃度」を選択し、「Y、応答」をクリックします。
- [年齢] を選択し、[X、リグレッサー] をクリックして、[OK] をクリックします。
時間の経過に伴う塩素レベルの減少は、散布図から明らかです (図 1)。
Figure 1 Scatterplot with exploratory fitsFigure 1 Scatterplot with exploratory fitsFigure 1 Scatterplot with exploratory fitsFigure 1 Scatterplot with exploratory fits図 1 探索的近似を使用した散布図
[フィット カーブ] タイトル バーの赤い三角メニューのコマンドを使用して、データの形状を調べることができます。 変化は線形ではないため、二次多項式から始めます。
- [多項式] > [2 次近似] を選択します。
このモデルは曲率を捉えていますが、年齢が最小点を超えて増加するにつれて放物線の形状は上向きになるはずですが、将来塩素レベルは上昇しません。 次に、単純な成長 (衰退) モデルを試してみましょう。
- [指数関数的増加と減衰] > [指数関数 2P に適合] を選択します。
Age が無限大になると、この曲線は強制的にゼロになります。多項式よりもパフォーマンスが悪くなります。 次に、ゼロ以外の漸近線を持つ成長曲線を使用します。
- [指数関数的成長と減衰] > [指数関数的 3P に適合] を選択します。
この選択により、合理的なモデルが得られます。
モデルの比較
モデル比較レポート (図 2) は、重要なパフォーマンス指標を提供します。 モデルリストはAICcでソートされています。 最良のモデルの AICc は最小です。 2 番目に優れたモデルの AICc は 7.8 高く、データからのサポートがかなり少ないことを示していることに注意してください。
Figure 2 Model Comparison reportsFigure 2 Model Comparison reportsFigure 2 Model Comparison reportsFigure 2 Model Comparison reports図 2 モデル比較レポート
散布図の下にある予測モデル レポート (ここに表示) には、モデルの形式と、データに適合した各モデルのパラメーターの解釈が示されます。
漸近線は、指定された LSL (下位仕様レベル) 0.40 付近で劣化が停止することを示しています。負の増加率は、減衰が 1 日あたり 0.125 単位であることを示します。 注: スケールと漸近線の合計は開始レベル、0.394464+0.2653471=0.6598111 を示します。
逆予測
逆予測を実行して有効期限を決定できます。 Exponential 3P タイトル バーの赤い三角形から [Custom Inverse Prediction] を選択します。 信頼水準として 0.95 を使用します。 ドロップダウン メニューから [Lower One Sided] を選択し、[濃度] に 0.40 と入力して [OK] をクリックします。図 3 は、近似された減衰曲線と点推定値を示しています。 95% の信頼限界の下限は、消毒剤を廃棄し、26 日後に再作成する必要があることを示唆しています。
Figure 3 Inversion Prediction Plot to estimate expiryFigure 3 Inversion Prediction Plot to estimate expiryFigure 3 Inversion Prediction Plot to estimate expiryFigure 3 Inversion Prediction Plot to estimate expiry図 3 有効期限を推定するための反転予測プロット
複数のサンプル
次に、Fit Curve プラットフォームを見てください。 JMP用量反応曲線分析で特別な機能を使用します。 標準およびサンプルの用量反応分析データ表。 図 4 には、サンプルの種類 (「標準」または「サンプル」)、濃度 (濃度 (μg/mL))、対数濃度 (Log Conc)、3 つの標準化された反復アッセイ、および平均アッセイ (平均アッセイ）。
Figure 4 Partial listing of the Dose-Response Analysis data tableFigure 4 Partial listing of the Dose-Response Analysis data tableFigure 4 Partial listing of the Dose-Response Analysis data tableFigure 4 Partial listing of the Dose-Response Analysis data table図 4 用量反応分析データ表の一部のリスト
フォローするには:
- [分析] > [特殊なモデリング] > [カーブのフィット] を選択します。
- 「平均アッセイ」を選択し、「Y、応答」をクリックします。
- 「Log Conc」を選択し、「X、リグレッサー」をクリックします。
- 「サンプル」を選択し、「グループ」をクリックして、「OK」をクリックします。
図 5 では、両方のサンプルのデータが一緒におよび個別にプロットされていることがわかります (青が「標準」、赤が「サンプル」)。
Figure 5 Total and group plots for Mean Assay by Log ConcFigure 5 Total and group plots for Mean Assay by Log ConcFigure 5 Total and group plots for Mean Assay by Log ConcFigure 5 Total and group plots for Mean Assay by Log Conc図 5 Log Conc による平均アッセイの合計プロットとグループ プロット
次に、ロジスティック モデルを使用してデータを近似します。
- フィットカーブのタイトルバーの赤い三角形から、[シグモイド曲線] > [ロジスティック曲線] > [ロジスティック 3P のフィット] を選択します。
このモデルは両方の漸近線を考慮しますが、多項式モデルでは不可能です。 より複雑なモデルを考えてみましょう。
- フィットカーブのタイトルバーの赤い三角形から、[シグモイド曲線] > [ロジスティック曲線] > [ロジスティック 4P のフィット] を選択します。
このモデルによって追加された柔軟性により、データによりよく適合します。
さらに別のパラメータを追加すると、漸近線の非対称性が可能になります。
- フィットカーブのタイトルバーの赤い三角形から、[シグモイド曲線] > [ロジスティック曲線] > [ロジスティック 5P のフィット] を選択します。
図 6 のモデル比較表を見ると、最適なモデルはロジスティック 4P であることがわかります。 ロジスティック 3P モデルは基本的にデータからのサポートがありません (デルタ AICc は 92.80 – 60.38 = 32.42)。 より柔軟なロジスティック 5P モデルでは、実際の改善は得られません。 AICc 重みはモデルの選択に役立ちます (図 6)。 このケースは、3 つの適合モデルのうち 1 つが真であるとすると、ロジスティック 4P が真のモデルである可能性が 83% ある (AICcWeight = 0.8259) と解釈できます。
Figure 6 AICc results for Logistic 4P modelFigure 6 AICc results for Logistic 4P modelFigure 6 AICc results for Logistic 4P modelFigure 6 AICc results for Logistic 4P model図 6 ロジスティック 4P モデルの AICc の結果
サンプル変数は分析におけるグループ変数であるため、グループごとに個別のパラメーター推定値のセットが存在します。
Figure 7 Parameter estimates for each groupFigure 7 Parameter estimates for each groupFigure 7 Parameter estimates for each groupFigure 7 Parameter estimates for each group図 7 各グループのパラメータ推定値
図 8 は、グループごとにまとめてプロットした、および個別にプロットした近似モデルに基づく曲線を示しています。 下部の漸近線は、サンプルの場合と標準の場合とは異なるようです。
Figure 8 Fitted curves for total Mean Assay and Sample GroupsFigure 8 Fitted curves for total Mean Assay and Sample GroupsFigure 8 Fitted curves for total Mean Assay and Sample GroupsFigure 8 Fitted curves for total Mean Assay and Sample Groups図 8 総平均アッセイおよびサンプル グループの近似曲線
サンプルと標準曲線は類似した形状をしているように見えます。 そうであれば、相対的な効力を推定できます。 これを行うには、ロジスティック 4P タイトル バーの赤い三角メニューから [並列処理のテスト] を選択します。
2 つの仮説検定が提供されます。 どちらのテストでも、完全モデルと縮小モデルを比較します。 完全なモデルは、サンプルと標準の各パラメーターを個別に推定します。
縮小モデルは、変曲点を除く、結合データの各パラメーターを推定します。 この例では、F 検定は有意 (0.0219) ですが、χ2 検定は α=0.05 ではありません。 F 検定の結果は、タイプ I 過誤である可能性があります。あるいは、サンプルと標準の下部漸近線が同じではないことを示している可能性があります。
相対力価は、曲線が平行であると判断される場合に使用できます。 この場合、サンプルの力価は標準のものと同様です。 効力は、EC50 応答に対応する対数濃度です。
JMP は、各パラメーターの等価性テストに基づいて、一般に相対的な形状、特に並列性を決定するための新しいアプローチを提供します。
新しいアプローチは 2 つの片側 t=tests (TOST) アプローチに基づいていますが、解釈を容易にするために信頼区間を使用してグラフで表示されます。 サンプルと標準の形状パラメータ推定値の比の信頼区間は、同等とみなされる範囲内にある必要があります。 変曲点パラメータがこの範囲を超える場合があり、相対的な効力の変化を示します。
このアプローチを確認するには:
- ロジスティック 4P タイトル バーの赤い三角メニューから [同等性テスト] を選択します。
- 参照グループとして「標準」を選択し、「OK」をクリックします。
2 つの片側 t= 検定は、パラメーター推定値が比率によるデフォルトの 25 パーセントの差を超えているかどうかを判断します。下の漸近線が標準と等価ではないことは明らかなので、これらの曲線は平行ではありません (図 9)。 これは等価性要約表によって確認されます。
Figure 9 Graphical Results of TOST Equivalence TestFigure 9 Graphical Results of TOST Equivalence TestFigure 9 Graphical Results of TOST Equivalence TestFigure 9 Graphical Results of TOST Equivalence Test図 9 TOST 等価性テストのグラフ結果
参考文献
Burnham、Kenneth P.、および Anderson、David R. (2002)、モデル選択とマルチモデル推論: 実践的な情報理論的アプローチ (第 2 版)、Springer、ニューヨーク州、70 ページ。
SAS Institute Inc. (2012)、モデリングと多変量手法、ノースカロライナ州ケアリー: SAS Institute Inc.
