Mark Bailey ( @Mark_Bailey ) Hauptberater für analytische Ausbildung, Bildung und Ausbildung, SAS
Clay Barker ( @clay_barker ) JMP Senior Research Statistician Developer, SAS
HINWEIS: Dieser Artikel erschien ursprünglich in JMPer Cable, Ausgabe 28, Sommer 2013. Es wurde aktualisiert, um die seit 2013 an JMP vorgenommenen Änderungen widerzuspiegeln.
Es gibt viele Fälle, in denen die Reaktion auf eine Änderung einer Variablen linear ist. In anderen Fällen ist die Reaktion nicht linear. Eine nichtlineare Reaktion kann manchmal durch ein Modell angenähert werden, dessen Parameter linear sind (lineare Modelle). Bei diesen Modellen handelt es sich um eine lineare Kombination von Termen, bei denen die Parameter einzeln in jedem Term und nur als Koeffizient auftreten. Ein gängiges lineares Modell für eine nichtlineare Reaktion ist eine Polynomfunktion, wie zum Beispiel:
y = β0 + β1x1 + β2 x2 + β12 x1x2 + β11x12 + β22 x22.
Schließlich erfordern andere Fälle nichtlinearer Reaktionen ein Modell, dessen Parameter nichtlinear sind (nichtlineare Modelle). Es gibt unzählige solcher Modelle, zum Beispiel y = α + β e−γ x , die in einem breiten Spektrum von Disziplinen verwendet werden.
Sehen wir uns an, wie die Fit Curve-Plattform zwei häufige Situationen bewältigt:
- Bestimmen des Verfallsdatums (Haltbarkeit) mit einem exponentiellen Abfall
- Vergleich einer Probe mit einem Standard mit logistischen Kalibrierungskurven, wie sie in Bioassays oder Immunoassays verwendet werden.
Beispiel für den Chlorabbau
Die hier gezeigte Datentabelle zum Chlorabbau enthält Messungen des Chlorgehalts von 42 Chargen eines Desinfektionsmittels in verschiedenen Altersstufen (Tage seit der Zubereitung). Sie müssen feststellen, wann der Wert unter den unteren Spezifikationswert von 0,4 (LSL) fällt.
Zum Mitmachen:
- Wählen Sie Analysieren > Spezialisierte Modellierung > Kurve anpassen.
- Wählen Sie „Konzentration“ und klicken Sie auf „Y, Reaktion“.
- Wählen Sie „Alter“ aus, klicken Sie auf „X“, „Regressor“ und dann auf „OK“.
Die Abnahme des Chlorgehalts im Laufe der Zeit ist aus dem Streudiagramm ersichtlich (Abbildung 1).
Figure 1 Scatterplot with exploratory fitsFigure 1 Scatterplot with exploratory fitsFigure 1 Scatterplot with exploratory fitsFigure 1 Scatterplot with exploratory fitsAbbildung 1 Streudiagramm mit explorativen Anpassungen
Sie können die Form der Daten mithilfe der Befehle im roten Dreiecksmenü in der Titelleiste „Kurve anpassen“ erkunden. Die Änderung ist nicht linear, also beginnen Sie mit einem quadratischen Polynom.
- Wählen Sie Polynome > Quadratisch anpassen.
Dieses Modell erfasst die Krümmung, die parabolische Form muss jedoch nach oben zeigen, wenn das Alter über den Mindestpunkt hinaus ansteigt, der Chlorgehalt jedoch in Zukunft nicht ansteigt. Versuchen Sie es als Nächstes mit einem einfachen Wachstums-(Zerfalls-)Modell.
- Wählen Sie „Exponentielles Wachstum und Abfall“ > „Exponentiell 2P anpassen“.
Diese Kurve wird auf Null gezwungen, wenn Age gegen Unendlich geht – sie schneidet schlechter ab als das Polynom. Verwenden Sie nun eine Wachstumskurve mit einer Asymptote ungleich Null.
- Wählen Sie „Exponentielles Wachstum und Abfall“ > „Exponentielles 3P anpassen“.
Diese Wahl bietet ein vernünftiges Modell.
Vergleichen Sie Modelle
Der Modellvergleichsbericht (Abbildung 2) liefert wesentliche Leistungsindikatoren. Die Modellliste ist nach AICc sortiert. Das beste Modell hat den kleinsten AICc. Beachten Sie, dass das zweitbeste Modell einen um 7,8 höheren AICc aufweist, was auf eine deutlich geringere Unterstützung durch die Daten hinweist.
Figure 2 Model Comparison reportsFigure 2 Model Comparison reportsFigure 2 Model Comparison reportsFigure 2 Model Comparison reportsAbbildung 2 Modellvergleichsberichte
Die Vorhersagemodellberichte unter dem Streudiagramm (hier gezeigt) liefern die Form des Modells und die Interpretation der Parameter für jedes an die Daten angepasste Modell.
Die Asymptote zeigt an, dass die Verschlechterung in der Nähe des angegebenen LSL (unteres Spezifikationsniveau) von 0,40 stoppt.Die negative Wachstumsrate gibt an, dass der Rückgang 0,125 Einheiten pro Tag beträgt. Hinweis: Die Summe aus Skala und Asymptote gibt das Ausgangsniveau an, 0,394464+0,2653471=0,6598111.
Inverse Vorhersage
Sie können eine umgekehrte Vorhersage durchführen, um den Ablauf zu bestimmen. Wählen Sie im roten Dreieck in der Titelleiste „Exponential 3P“ die Option „Benutzerdefinierte inverse Vorhersage“ aus. Verwenden Sie 0,95 als Konfidenzniveau. Wählen Sie „Untere einseitige Seite“ aus dem Dropdown-Menü aus, geben Sie 0,40 für „Konzentration“ ein und klicken Sie auf „OK“.Abbildung 3 zeigt die angepasste Abklingkurve und die Punktschätzung. Die untere Konfidenzgrenze von 95 % legt nahe, dass das Desinfektionsmittel nach 26 Tagen entsorgt und erneut hergestellt werden muss.
Figure 3 Inversion Prediction Plot to estimate expiryFigure 3 Inversion Prediction Plot to estimate expiryFigure 3 Inversion Prediction Plot to estimate expiryFigure 3 Inversion Prediction Plot to estimate expiryAbbildung 3 Inversionsvorhersagediagramm zur Schätzung des Ablaufs
Mehrere Proben
Schauen Sie sich jetzt die Fit Curve-Plattform an JMP Verwenden Sie spezielle Funktionen in einer Dosis-Wirkungs-Kurvenanalyse. Die Datentabelle der Standard- und Proben-Dosis-Wirkungs-Analyse. Abbildung 4 enthält einen Indikator (Probe) für den Probentyp („Standard“ oder „Probe“), die Konzentration (Conc (ug/ml)) und die logarithmische Konzentration (Log Conc), drei standardisierte Replikattests und den Mittelwerttest ( Mittelwerttest).
Figure 4 Partial listing of the Dose-Response Analysis data tableFigure 4 Partial listing of the Dose-Response Analysis data tableFigure 4 Partial listing of the Dose-Response Analysis data tableFigure 4 Partial listing of the Dose-Response Analysis data tableAbbildung 4 Teilliste der Datentabelle der Dosis-Wirkungs-Analyse
Zum Mitmachen:
- Wählen Sie Analysieren > Spezialisierte Modellierung > Kurve anpassen.
- Wählen Sie „Mean Assay“ und klicken Sie auf „Y, Response“.
- Wählen Sie Log Conc und klicken Sie auf X, Regressor.
- Wählen Sie „Beispiel“ aus, klicken Sie auf „Gruppe“ und dann auf „OK“.
In Abbildung 5 sehen Sie, dass die Daten für beide Proben zusammen und einzeln dargestellt werden (blau ist „Standard“, rot ist „Probe“).
Figure 5 Total and group plots for Mean Assay by Log ConcFigure 5 Total and group plots for Mean Assay by Log ConcFigure 5 Total and group plots for Mean Assay by Log ConcFigure 5 Total and group plots for Mean Assay by Log ConcAbbildung 5 Gesamt- und Gruppendiagramme für den mittleren Assay nach Log Conc
Passen Sie nun die Daten mithilfe eines Logistikmodells an:
- Wählen Sie Sigmoidkurven > Logistikkurven > Logistik 3P anpassen aus dem roten Dreieck in der Titelleiste „Kurve anpassen“ aus.
Dieses Modell berücksichtigt beide Asymptoten, was mit einem Polynommodell nicht möglich ist. Betrachten Sie ein komplexeres Modell:
- Wählen Sie Sigmoidkurven > Logistikkurven > Logistik 4P anpassen aus dem roten Dreieck in der Titelleiste „Kurve anpassen“.
Die zusätzliche Flexibilität, die dieses Modell bietet, passt besser zu den Daten.
Die Hinzufügung eines weiteren Parameters ermöglicht eine Asymmetrie in den Asymptoten:
- Wählen Sie Sigmoidkurven > Logistikkurven > Logistik 5P anpassen aus dem roten Dreieck in der Titelleiste „Kurve anpassen“ aus.
Schauen Sie sich die Modellvergleichstabelle in Abbildung 6 an, um zu sehen, dass Logistic 4P das beste Modell ist. Das Logistic 3P-Modell wird im Wesentlichen nicht durch die Daten unterstützt (Delta AICc beträgt 92,80 – 60,38 = 32,42). Das flexiblere Logistic 5P-Modell bietet keine wirkliche Verbesserung. Das AICc-Gewicht hilft bei der Modellauswahl (Abbildung 6). Sie können diesen Fall so interpretieren, dass, wenn eines der drei angepassten Modelle wahr ist, eine Wahrscheinlichkeit von 83 % besteht, dass das Logistic 4P das wahre Modell ist (AICcWeight = .8259).
Figure 6 AICc results for Logistic 4P modelFigure 6 AICc results for Logistic 4P modelFigure 6 AICc results for Logistic 4P modelFigure 6 AICc results for Logistic 4P modelAbbildung 6 AICc-Ergebnisse für das Logistic 4P-Modell
Da die Stichprobenvariable in der Analyse eine Gruppenvariable ist, gibt es für jede Gruppe separate Sätze von Parameterschätzungen.
Figure 7 Parameter estimates for each groupFigure 7 Parameter estimates for each groupFigure 7 Parameter estimates for each groupFigure 7 Parameter estimates for each groupAbbildung 7 Parameterschätzungen für jede Gruppe
Abbildung 8 zeigt die Kurven basierend auf dem angepassten Modell, die für jede Gruppe zusammen und separat dargestellt wurden. Es scheint, dass die untere Asymptote für die Probe anders ist als für den Standard.
Figure 8 Fitted curves for total Mean Assay and Sample GroupsFigure 8 Fitted curves for total Mean Assay and Sample GroupsFigure 8 Fitted curves for total Mean Assay and Sample GroupsFigure 8 Fitted curves for total Mean Assay and Sample GroupsAbbildung 8 Angepasste Kurven für den gesamten Mittelwert des Tests und der Probengruppen
Die Probe und die Standardkurve scheinen eine ähnliche Form zu haben. Wenn ja, kann die relative Wirksamkeit abgeschätzt werden. Wählen Sie dazu im Menü mit dem roten Dreieck in der Titelleiste von Logistic 4P die Option „Parallelität testen“ aus.
Es stehen zwei Hypothesentests zur Verfügung. In beiden Tests wird das vollständige Modell mit dem reduzierten Modell verglichen. Das vollständige Modell schätzt jeden Parameter separat für die Stichprobe und den Standard.
Das reduzierte Modell schätzt jeden Parameter für die kombinierten Daten mit Ausnahme des Wendepunkts. In diesem Beispiel ist der F-Test signifikant (0,0219), aber der χ2-Test liegt nicht bei α=0,05. Das F-Testergebnis könnte ein Fehler vom Typ I sein oder darauf hinweisen, dass die untere Asymptote für die Probe und den Standard nicht gleich ist.
Die relative Potenz kann verwendet werden, wenn die Kurven als parallel beurteilt werden. In diesem Fall ähnelt die Wirksamkeit der Probe der des Standards. Die Wirksamkeit ist die logarithmische Konzentration, die der EC50-Reaktion entspricht.
JMP bietet einen neueren Ansatz zur Entscheidung über die relative Form im Allgemeinen und die Parallelität im Besonderen, der auf einem Äquivalenztest für jeden Parameter basiert.
Der neuere Ansatz basiert auf dem Ansatz mit zwei einseitigen t=Tests (TOST), wird jedoch zur einfacheren Interpretation grafisch mit Konfidenzintervallen dargestellt. Das Konfidenzintervall für das Verhältnis der Formparameterschätzungen für die Probe und den Standard sollte innerhalb eines als äquivalent geltenden Bereichs liegen. Der Wendepunktparameter kann diesen Bereich überschreiten, was auf eine Änderung der relativen Wirksamkeit hinweist.
So sehen Sie diesen Ansatz:
- Wählen Sie im Menü mit dem roten Dreieck in der Titelleiste von Logistic 4P die Option „Äquivalenztest“ aus.
- Wählen Sie „Standard“ als Referenzgruppe und klicken Sie dann auf OK.
Die beiden einseitigen t=Tests ermitteln, ob die Parameterschätzungen einen Standardunterschied von 25 Prozent im Verhältnis überschreiten.Es ist offensichtlich, dass die untere Asymptote nicht mit dem Standard übereinstimmt, sodass diese Kurven nicht parallel sind (Abbildung 9). Dies wird durch die Äquivalenzübersichtstabelle bestätigt.
Figure 9 Graphical Results of TOST Equivalence TestFigure 9 Graphical Results of TOST Equivalence TestFigure 9 Graphical Results of TOST Equivalence TestFigure 9 Graphical Results of TOST Equivalence TestAbbildung 9 Grafische Ergebnisse des TOST-Äquivalenztests
Verweise
Burnham, Kenneth P. und Anderson, David R. (2002) Model Selection and Multimodel Inference: A Practical Information-Theoretic Approach (Zweite Auflage), Springer, New York, NY, Seite 70.
SAS Institute Inc. (2012), Modellierung und multivariate Methoden, Cary, NC: SAS Institute Inc.
