本文透過範例說明如何使用JMP計算藥物開發中精密度評估所使用的「中間精密度」和「重複性」 。
撰寫本文的動力是小野製藥株式會社最近發布的使用者案例研究。在該案例研究中，有一條關於使用受限最大似然 (REML) 估計變異數成分作為評估實驗室內精度和重複性的方法的評論。
在看到這個案例研究後，我收到一位用戶的請求，要求對此方法進行更詳細的解釋，所以我決定寫這篇文章。
什麼是實驗室內部精確度和重複性？
這裡的「精密度」是指評估對同一樣本（標本）進行多次測量時，測量結果之間的變異性。
藥品指導原則《ICH-Q2分析方法驗證》給出如下解釋：
- 實驗室內精度：在同一設施內，於不同的測試日期，由不同的測試人員、儀器和設備進行測量時的精度。
- 重複性：在相同條件下短時間內測量的準確度
那麼，計算這些準確度與使用受限最大似然法 (REML) 估計變異數分量有何關係？讓我們用一個具體的例子來解釋。
準確度評估範例
評估測量某一藥片的回收率百分比的準確度。
因素
- 分析者（Analyst：a,b）
- 考試日期（第 1、2 天）
- 機器（Instrument: 1,2）
這些組合共有 2 × 2 × 2 = 8 種，每種圖案測量 4 次。因此，測量資料總數為 32 行（= 8 種圖案 × 4 次）。
造型
- 「分析者」、「測試日期」和「設備」皆以隨機效應納入模型。
- 估計每個因素的變異數分量，並根據結果計算實驗室間重現性 (RSD%) 和重複性 (RSD%)。
- 這裡我們應用主效應模型（不考慮交互作用）。
整理測定數據，繪製各因子水準的加標回收率。此外，各水平的平均值以線連接，以便直觀地了解各因子的趨勢。
*此資料附加到此部落格（sample_validation.jmp）。
查看右上角的圖表，每個層級繪製點的變化大致相同。然而，當比較平均值時，日線的斜率比分析師和工具的斜率要陡峭，這表明由於日期而存在很大的變化。
要在 JMP 中計算受試者間精確度和重複性，您可以主要使用變數/屬性量表圖和模型擬合平台。
使用“定量/屬性量表”平台
此平台用於檢查連續變數測量的可變性。
- 從[分析] > [品質和過程] > [變數/屬性量表]中，指定 [Y，反應變數] 和 [X，組別變數] 如下所示，並將模型類型設為“主效應”，因為我們正在擬合主效應模型。
首先，會顯示「%回收率變異性圖表」。此圖表繪製了每個分析師、日期和工具的「%回收率值」。每個等級的長條圖分別顯示最小值、最大值和平均值。
- 從報告「% 回收率的變異量具研究」左側的紅色三角形按鈕中選擇變異數分量，將顯示「變異數分量」報告。
- 此外，在顯示的報告區域中按滑鼠右鍵，然後選擇「列」>「變異係數」 。
這是“方差分量”報告。它顯示了哪些因素導致了測量數據的變異性，每個分量的變異數分量表示該因素造成的變異量。
總變異數分量 (=4.263) 表示總體變異數，對應於單元內重複性。此總體變異數分量可分解為分析員、工作日、儀器和單元。單元內是指無法由分析者、工作日或儀器解釋的變異性，對應於重複測量中的誤差，即重複性。
實際報告的重複性和再現性是透過計算對應變異數分量（=標準差）的平方根，將該值除以總體平均值，然後將其轉換為百分比來計算的，即RSD %（相對標準差） 。
報告中顯示的「變異係數」是計算出的RSD％，所需的精確度如下：
中間重複性（RSD％）：2.224％
重複性（RSD％）：1.886％
這意味著變異範圍分別為平均值的2.2%和1.9%。雖然這兩個值都很小，但實驗室內精密度略高於重複性，因為它包含了日期和儀器之間的差異。
使用“擬合模型”平台
我們之前計算的方差分量背後的概念是什麼？這就是隨機效應模型發揮作用的地方。
分析師、測試日期和設備被視為隨機效應。隨機效應是指為捕捉從總體中隨機選擇的水平的變異性而設定的效應。
例如，當我們考慮分析師時，我們會認為執行分析的兩個人，A 和 B，是從整個分析師群體中隨機選擇的。因此，這種方法對於評估如果選擇不同的分析師，測量結果會有多大的變化非常有用。
（另一方面，除了隨機效應之外，還有固定效應。如果將分析師視為固定效應，您將評估特定的人 A 和人 B 之間的測量實際差異。）
包含隨機效應的模型稱為隨機效應模型。在「擬合模型」平台中，設定以下內容：
- 在「配置模型效應」中指定「分析師」、「日期」和「儀器」。
- 在“配置模型效應”中選擇“分析師”、“日期”和“工具”，然後選擇“屬性”>“隨機效應”。
⇒ 然後，將顯示“分析師與隨機效應”、“日期與隨機效應”和“儀器與隨機效應”，表明每個都已設定為隨機效應。
當您以這種方式指定隨機效應時，右上角的「方法」將切換為「REML（建議）」。 REML（受限最大似然）是一種用於估計包含隨機效應的模型中的變異數分量的方法，是一種比標準最大似然（ML）在變異數分量估計中產生較小偏差的方法。
REML 變異數分量估計值報表顯示每個隨機效應的估計變異數分量、殘差和總計。您可以確認這些值與「變數/屬性量規圖」平台中顯示的值相符。
因此，如果您右鍵單擊此處，則可以顯示“變異係數”，殘差和總變異係數分別對應於重複性和實驗室間重現性的 RSD%。
換句話說，「變異數/屬性量表」中所顯示的「變異數分量」報表可以理解為模型擬合中指定的隨機效應模型所估計出的變異數分量。
概括
在本文中，我們解釋了：
- 關於藥物開發中的「內部再現性」和「重複性」。
- 這些精確度是根據使用隨機效應模型估計的變異數分量確定的。
- 在 JMP 中，「測量/屬性量表圖」平台用於查看單元格內的變異係數和總和。
- 透過在「擬合模型」中將因素指定為隨機效應，可以獲得類似的結果。
此範例展示了一個主效應模型，但交互作用也可以作為隨機效應包含在模型中。例如，如果分析師使用設備的熟練程度有差異，則可以包含分析師與設備之間的交互作用：「分析師 * 設備」。
作者：Naohiro Masukawa（JMP 日本）
Naohiro Masukawa - JMP 使用者社區
該解釋使用了分支格式的圖表，因此我認為分支模型可能合適。
為什麼不是分支模型？
謝謝你的評論， @濱口 。這次，我專注於讓它更容易理解，並展示了一個只處理主效應的模型的例子。
不過，我發的圖讓我想起了分支實驗，對於這種令人困惑的表達方式，我深感抱歉。感謝您指出這一點。
