Este artículo explica, mediante un ejemplo, cómo utilizar JMP para calcular la " precisión intermedia" y la " repetibilidad", que se utilizan en las evaluaciones de precisión en el desarrollo farmacéutico.
El impulso para escribir este artículo fue un estudio de caso de usuario publicado recientemente por Ono Pharmaceutical Co., Ltd. En este estudio de caso, hay un comentario sobre el uso de máxima verosimilitud restringida (REML) para estimar los componentes de varianza como método para evaluar la precisión y repetibilidad dentro del laboratorio .
Después de ver este caso de estudio, recibí una solicitud de un usuario pidiendo una explicación más detallada de este método, así que decidí escribir este artículo.
¿Qué son la precisión y repetibilidad intralaboratorio?
"Precisión" aquí se refiere a evaluar la variabilidad entre mediciones cuando la misma muestra (espécimen) se mide varias veces.
La directriz farmacéutica "ICH-Q2 Validación del método analítico" proporciona la siguiente explicación:
- Precisión intralaboratorio : Precisión cuando las mediciones se toman dentro de las mismas instalaciones en diferentes fechas de prueba, por diferentes evaluadores, instrumentos y equipos.
- Repetibilidad : Precisión al medir en las mismas condiciones durante un corto período de tiempo.
Entonces , ¿cómo se relaciona el cálculo de estas precisiones con la estimación de los componentes de la varianza mediante máxima verosimilitud restringida (REML)? Explíquelo con un ejemplo concreto.
Ejemplo de evaluación de precisión
Se evalúa la precisión de la medición del % de recuperación de una determinada tableta.
factor
- Analista (a, b)
- Fecha de la prueba (Día: 1, 2)
- Máquina (Instrumento: 1,2)
Hay 2 × 2 × 2 = 8 combinaciones de estos patrones, y cada patrón se mide cuatro veces. Por lo tanto, el número total de datos de medición es de 32 filas (= 8 patrones × 4 veces).
Modelado
- Analista"Fecha de prueba" y "equipo" están incluidos en el modelo como efectos aleatorios.
- Se estiman los componentes de varianza de cada factor y se calculan la reproducibilidad interlaboratorio (RSD%) y la repetibilidad (RSD%) a partir de los resultados.
- Aquí aplicamos un modelo de efectos principales (no se tienen en cuenta las interacciones).
Se organizaron los datos de medición y se graficó la tasa de recuperación de picos para cada nivel de factor. Además, los valores promedio de cada nivel se conectaron mediante una línea, lo que permitió comprender intuitivamente las tendencias de cada factor.
*Estos datos están adjuntos a este blog (sample_validation.jmp).
Mirando el gráfico en la parte superior derecha, la variabilidad de los puntos trazados para cada nivel es aproximadamente la misma.Sin embargo, al comparar los valores promedio, la pendiente de la línea para Día es más pronunciada que para Analista e Instrumento, lo que sugiere que hay una gran variabilidad debido a la fecha.
Para calcular la precisión y repetibilidad entre sujetos en JMP, puede utilizar principalmente las plataformas de gráfico de calibre de variable/atributo y ajuste de modelos.
Utilice la plataforma "Gráfico de indicadores cuantitativos/de atributos"
Esta plataforma se utiliza para examinar la variabilidad en las mediciones de variables continuas.
- En [Analizar] > [Calidad y proceso] > [Gráfico de indicadores de variables/atributos] , especifique [Y, Variable de respuesta] y [X, Variable de grupo] como se muestra a continuación, y configure el tipo de modelo en "Efectos principales", ya que estamos ajustando un modelo de efectos principales.
Primero, se muestra el "Gráfico de Variabilidad del % de Recuperación". Este gráfico representa los "valores de % de Recuperación" de cada analista, día e instrumento. Las barras de cada nivel muestran los valores mínimo, máximo y promedio.
- Al seleccionar Componentes de varianza en el botón triangular rojo ubicado a la izquierda del informe "Estudio de calibre de variables de recuperación porcentual", se muestra el informe "Componentes de varianza".
- Además, haga clic con el botón derecho en el área del informe mostrado y seleccione Columnas > Coeficiente de variación .
Este es el informe "Componentes de la Varianza". Muestra los factores que causan la variabilidad en los datos de medición, y los componentes de la varianza de cada componente indican la magnitud de la varianza causada por dicho factor.
El componente de varianza total (=4,263) representa la varianza global y corresponde a la repetibilidad intracelda. Este componente de varianza global se desglosa en Analista, Día, Instrumento y Celda. La varianza intracelda se refiere a la variabilidad que no puede explicarse por el Analista, el Día ni el Instrumento, y corresponde al error en mediciones repetidas, es decir, la repetibilidad.
La repetibilidad y reproducibilidad que realmente se informan se calculan calculando la raíz cuadrada del componente de varianza correspondiente (= desviación estándar), dividiendo ese valor por la media general y convirtiéndolo en un porcentaje, que es RSD % (desviación estándar relativa) .
El "coeficiente de variación" que se muestra en el informe es el % RSD calculado y la precisión deseada es la siguiente:
Repetibilidad intermedia (RSD %): 2,224%
Repetibilidad (RSD %): 1,886%
Esto significa que el rango de variación es del 2,2 % y el 1,9 %, respectivamente, de la media. Si bien ambos valores son pequeños, la precisión intralaboratorio es ligeramente mayor que la repetibilidad, ya que incluye diferencias entre días e instrumentos.
Uso de la plataforma Fit Model
¿Cuál es el concepto detrás de los componentes de varianza que calculamos anteriormente? Aquí es donde entra en juego el modelo de efectos aleatorios.
El analista, la fecha de la prueba y el equipo se consideran efectos aleatorios. Estos efectos se configuran para capturar la variabilidad de los niveles seleccionados aleatoriamente de la población .
Por ejemplo, al considerar a los analistas, consideramos que las dos personas que realizarán el análisis, Persona A y Persona B, fueron seleccionadas aleatoriamente de entre todo el grupo de analistas. Por lo tanto, este método es útil para evaluar cuánto variarán los resultados de la medición si se selecciona un analista diferente.
(Por otro lado, existen efectos fijos además de efectos aleatorios. Si tratas al analista como un efecto fijo, estarás evaluando la diferencia real en las mediciones entre la persona específica A y la persona B.)
Un modelo que incluye efectos aleatorios se denomina modelo de efectos aleatorios . En la plataforma de ajuste del modelo , configure lo siguiente:
- Especifique “Analista”, “Día” e “Instrumento” en “Configurar efectos del modelo”.
- Con "Analista", "Día" e "Instrumento" seleccionados en "Configurar efectos del modelo", seleccione "Atributos" > "Efectos aleatorios ".
⇒ Luego, se mostrarán “Analista y efecto aleatorio”, “Día y efecto aleatorio” e “Instrumento y efecto aleatorio”, lo que indica que cada uno se ha configurado como un efecto aleatorio.
Cuando se especifican efectos aleatorios de esta manera, el "Método" en la esquina superior derecha cambiará a "REML (recomendado). " REML (máxima verosimilitud restringida) es un método para estimar componentes de varianza en modelos que incluyen efectos aleatorios, y es un método que produce menos sesgo en las estimaciones de componentes de varianza que la máxima verosimilitud estándar (ML).
El informe Estimaciones de Componentes de Varianza de REML muestra los componentes de varianza estimados para cada efecto aleatorio, los residuos y el total. Puede confirmar que estos valores coinciden con los mostrados en la plataforma de Gráficos de Indicadores de Variables/Atributos.
Por lo tanto, si hace clic derecho aquí, puede mostrar el "Coeficiente de variación", y los coeficientes de variación residual y total corresponden al RSD % de repetibilidad y reproducibilidad interlaboratorio, respectivamente.
En otras palabras, el informe "Componentes de varianza" que se muestra en el "Gráfico de indicador de varianza/atributo" puede entenderse como los componentes de varianza estimados por el modelo de efectos aleatorios especificado en el ajuste del modelo.
resumen
En este artículo explicamos:
- Acerca de la “reproducibilidad interna” y la “repetibilidad” en el desarrollo farmacéutico.
- Estas precisiones se determinan a partir de los componentes de varianza estimados utilizando un modelo de efectos aleatorios.
- En JMP, la plataforma "Gráfico de medición/atributo" se utiliza para ver el coeficiente de variación dentro de las celdas y los totales.
- Se pueden obtener resultados similares especificando factores como efectos aleatorios en "Modelo de ajuste".
Este ejemplo muestra un modelo de efectos principales, pero también se pueden incluir interacciones como efectos aleatorios. Por ejemplo, si existen diferencias en la competencia de los analistas en el uso de equipos, se puede incluir la interacción entre analista y equipo: "Analista * Equipo".
por Naohiro Masukawa (JMP Japón)
Naohiro Masukawa - Comunidad de usuarios de JMP
