本文通过示例讲解如何使用JMP计算药物开发中精密度评估所用的“中间精密度”和“重复性” 。
撰写本文的动力是小野制药株式会社最近发布的一份用户案例研究。在该案例研究中，有一条关于使用受限最大似然 (REML) 估计方差成分作为评估实验室内精度和重复性的方法的评论。
在看到这个案例研究后，我收到一位用户的请求，要求对此方法进行更详细的解释，所以我决定写这篇文章。
什么是实验室内部精度和重复性？
这里的“精密度”是指评价对同一样品（标本）进行多次测量时，测量结果之间的变异性。
药品指导原则《ICH-Q2分析方法验证》给出了如下解释：
- 实验室内精度：在同一设施内，于不同的测试日期，由不同的测试人员、仪器和设备进行测量时的精度。
- 重复性：在相同条件下短时间内测量的准确度
那么，计算这些准确度与使用受限最大似然法 (REML) 估计方差分量有何关系？让我们用一个具体的例子来解释。
准确度评估示例
评价某药片回收率（%Recovery）的测量准确度。
因素
- 分析者（Analyst：a,b）
- 考试日期（第 1、2 天）
- 机器（Instrument: 1,2）
这些组合共有 2 × 2 × 2 = 8 种，每种图案测量 4 次。因此，测量数据总数为 32 行（= 8 种图案 × 4 次）。
造型
- 「分析者」、“测试日期”和“设备”均作为随机效应纳入模型。
- 估计每个因素的方差分量，并根据结果计算实验室间重现性 (RSD%) 和重复性 (RSD%)。
- 这里我们应用主效应模型（不考虑相互作用）。
整理测定数据，绘制各因子水平的加标回收率。此外，各水平的平均值用线连接，以便直观地了解各因子的趋势。
*此数据附加到此博客（sample_validation.jmp）。
查看右上角的图表，每个级别绘制点的变化大致相同。然而，当比较平均值时，日线的斜率比分析师和工具的斜率要陡峭，这表明由于日期而存在很大的变化。
要在 JMP 中计算受试者间精度和重复性，您可以主要使用变量/属性量表图和模型拟合平台。
使用“定量/属性量表”平台
该平台用于检查连续变量测量的可变性。
- 从[分析] > [质量和过程] > [变量/属性量表]中，指定 [Y，响应变量] 和 [X，组变量] 如下所示，并将模型类型设置为“主效应”，因为我们正在拟合主效应模型。
首先，会显示“%回收率变异性图表”。该图表绘制了每个分析师、日期和工具的“%回收率值”。每个级别的条形图分别显示最小值、最大值和平均值。
- 从报告“% 回收率的方差量具研究”左侧的红色三角形按钮中选择方差分量，将显示“方差分量”报告。
- 此外，在显示的报告区域中单击鼠标右键，然后选择“列”>“变异系数” 。
这是“方差分量”报告。它显示了哪些因素导致了测量数据的变异性，每个分量的方差分量表示该因素造成的方差量。
总方差分量 (=4.263) 表示总体方差，对应于单元内重复性。该总体方差分量可分解为分析员、工作日、仪器和单元。单元内是指无法由分析员、工作日或仪器解释的变异性，对应于重复测量中的误差，即重复性。
实际报告的重复性和再现性是通过计算相应方差分量（=标准偏差）的平方根，将该值除以总体平均值，然后将其转换为百分比来计算的，即RSD %（相对标准偏差） 。
报告中显示的“变异系数”是计算出的RSD％，所需的精度如下：
中间重复性（RSD％）：2.224％
重复性（RSD％）：1.886％
这意味着变异范围分别为平均值的2.2%和1.9%。虽然这两个值都很小，但实验室内精密度略高于重复性，因为它包含了日期和仪器之间的差异。
使用“拟合模型”平台
我们之前计算的方差分量背后的概念是什么？这就是随机效应模型发挥作用的地方。
分析师、测试日期和设备被视为随机效应。随机效应是指为捕捉从总体中随机选择的水平的变异性而设定的效应。
例如，当我们考虑分析师时，我们会认为执行分析的两个人，A 和 B，是从整个分析师群体中随机选择的。因此，这有助于评估如果选择不同的分析师，测量结果会有多大的变化。
（另一方面，除了随机效应之外，还有固定效应。如果将分析师视为固定效应，您将评估特定的人 A 和人 B 之间的测量实际差异。）
包含随机效应的模型称为随机效应模型。在“拟合模型”平台中，设置以下内容：
- 在“配置模型效应”中指定“分析师”、“日期”和“仪器”。
- 在“配置模型效应”中选择“分析师”、“日期”和“工具”，然后选择“属性”>“随机效应”。
⇒ 然后，将显示“分析师与随机效应”、“日期与随机效应”和“仪器与随机效应”，表明每个都已设置为随机效应。
当您以这种方式指定随机效应时，右上角的“方法”将切换为“REML（推荐）”。 REML（受限最大似然）是一种用于估计包含随机效应的模型中的方差分量的方法，是一种比标准最大似然（ML）在方差分量估计中产生较小偏差的方法。
REML 方差分量估计值报表显示每个随机效应的估计方差分量、残差和总计。您可以确认这些值与“变量/属性量规图”平台中显示的值匹配。
因此，如果您右键单击此处，则可以显示“变异系数”，残差和总变异系数分别对应于重复性和实验室间重现性的 RSD%。
换句话说，“方差/属性量表”中显示的“方差分量”报表可以理解为模型拟合中指定的随机效应模型估计的方差分量。
概括
在本文中，我们解释了：
- 关于药物开发中的“内部再现性”和“重复性”。
- 这些精度是根据使用随机效应模型估计的方差分量确定的。
- 在 JMP 中，“测量/属性量表”平台用于查看单元格内的变异系数和总计。
- 通过在“拟合模型”中将因素指定为随机效应，可以获得类似的结果。
此示例展示了一个主效应模型，但交互作用也可以作为随机效应包含在模型中。例如，如果分析师使用设备的熟练程度存在差异，则可以包含分析师与设备之间的交互作用：“分析师 * 设备”。
作者：Naohiro Masukawa（JMP 日本）
Naohiro Masukawa - JMP 用户社区
该解释使用了分支格式的图表，因此我认为分支模型可能合适。
为什么不是分支模型？
谢谢你的评论， @滨口 。这次，我专注于让它更容易理解，并展示了一个只处理主效应的模型的例子。
不过，我发的图让我想起了分支实验，对于这种令人困惑的表达方式，我深表歉意。感谢您指出这一点。
