본 기사에서는, 의약품 개발에 있어서의 정밀도 평가에 이용되는 「 실내 재현 정밀도(Intermediate precision) 」와 「 병행 정밀도(Repeatability) 」를 JMP를 이용해 산출하는 방법을 예제에 따라 설명합니다.
이 기사 를 쓰는 계기가 된 것은, 최근 공개한 오노 약품 공업 주식회사님의 유저 사례 입니다. 이 사례 중에서는 , 실내 재현 정밀도나 병행 정밀도의 평가 방법으로서, 제한 첨부 최대 우도법(REML)을 이용해 분산 성분을 추정한다고 하는 코멘트가 있습니다.
이 사례를 보신 유저로부터 「이 방법을 자세하게 설명해 주었으면 한다」라고 하는 요망을 받았기 때문에, 본 기사를 집필하기로 했습니다.
실내 재현 정밀도와 병행 정밀도란?
여기서 말하는 「정밀도」란, 동일 시료(검체)를 복수회 측정했을 때의 측정치간의 편차를 평가하는 것을 가리킵니다.
의약품 가이드라인인 ICH-Q2 분석법 밸리데이션에서는 다음과 같은 설명이 있습니다.
- 실내 재현 정밀도 : 동일 시설 내에서 시험일, 시험 실시자, 기구, 기기 등을 바꾸어 측정하는 경우의 정밀도
- 병행 정밀도 : 단시간 동안 동일 조건 하에서 측정하는 경우의 정밀도
그렇다면 이러한 정확도를 계산하는 것과 제한된 최대 우도법(REML)을 사용하여 분산 성분을 추정하는 것이 어떻게 관련됩니까? 구체적인 예를 토대로 설명합니다.
정밀도 평가 예
한 정제의 첨가 회수율(% Recovery)의 측정 정밀도를 평가합니다.
요인
- 분석가(a, b)
- 시험일(Day: 1,2)
- 기계(계기: 1,2)
이 조합은 2 × 2 × 2 = 8 패턴이며 각 패턴에서 4 회 반복 측정을 실시하고 있습니다. 따라서 측정 데이터는 총 32행(= 8패턴 × 4회)이 됩니다.
모델링
- 분석자"시험일", "기기"를 모두 변량 효과(랜덤 효과)로 모델에 통합합니다.
- 각 요인의 분산 성분을 추정하고, 그 결과로부터 실내 재현 정밀도(RSD%) 및 병행 정밀도(RSD%)를 산출합니다.
- 여기에서는 주효과 모델(교호작용은 고려하지 않음)을 적용합니다.
측정 데이터를 정리하고 각 요인의 수준마다 첨가 회수율을 플롯했습니다. 또한 각 수준의 평균값을 꺾은선으로 묶는 것으로, 요인별 경향을 직감적으로 알 수 있도록 하고 있습니다.
※이 데이터는 본 블로그에 첨부되어 있습니다(sample_validation.jmp)
오른쪽 상단의 그래프를 보면 레벨 당 플롯 점의 변동은 거의 동일합니다.그러나 평균값 비교는 Day에 대해 Analyst나 Instrument보다 꺾은선의 기울기가 크고, 날짜에 따른 편차 요인이 큰 것을 시사하고 있습니다.
JMP로 실내 재현 정밀도나 병행 정밀도를 산출하기 위해서는, 주로 「계량값/계치 게이지 차트」, 「모델의 적합」 플랫폼을 이용할 수 있습니다.
계량값/계수 게이지 차트 플랫폼을 이용
이 플랫폼은 연속 변수의 측정치에서의 편차를 조사하는 용도로 사용됩니다.
- [분석] > [품질과 공정] > [계량값/계수 게이지 차트] 에서 다음과 같이 [Y, 응답 변수], [X, 그룹 변수]를 지정하고 이번에는 주효과 모델을 적용하기 위해 모델 유형을 "주효과" 로 설정합니다.
먼저 %Recovery 변동성 다이어그램이 표시됩니다. 이것은 Analyst, Day, Instrument 마다 "%Recovery 값"을 플롯한 것입니다. 각 수준의 막대는 최소값, 최대값 및 평균값을 나타냅니다.
- 보고서 "% Recovery 계량값 게이지 분석"의 왼쪽에 있는 빨간색 삼각형 버튼에서 분산 성분 을 선택하면 분산 성분 보고서가 표시됩니다.
- 또한 표시되는 보고서 부분을 마우스 오른쪽 단추로 클릭하고 열 > 변동 계수 를 선택합니다.
이쪽이 「분산 성분」의 리포트입니다. 측정 데이터의 편차가 어느 요인에서 유래하고 있는지를 나타내고 있으며, 각 성분의 분산 성분은 그 요인에 기인하는 분산의 크기를 나타내고 있습니다.
합계 분산 성분(=4.263)은 전체 변동을 나타내며 실내 재현 정밀도에 해당합니다. 이 전체 분산 성분이 Analyst, Day, Instrument, 셀 내에 분해되어 있습니다. 셀 내란 Analyst, Day, Instrument에서 설명할 수 없는 편차이며, 측정에 있어서의 반복의 오차, 즉 병행 정밀도에 상당합니다.
실제로 보고되는 병행 정밀도나 실내 재현 정밀도는, 대응하는 분산 성분의 제곱근(=표준 편차)을 산출해, 그 값을 전체 평균으로 나누어 백분율로 환산함으로써 구합니다. 이것은 RSD %(상대 표준 편차) 입니다.
보고서에 표시되는 '변동 계수'는 이 RSD%를 산출한 것에 대해 구하는 정밀도는 다음과 같습니다.
실내 재현 정확도 (RSD %): 2.224%
병행 정확도 (RSD %): 1.886%
이는 각각 평균값의 2.2%, 1.9% 범위에서 변동하는 것을 의미합니다. 모두 작은 값입니다만, 실내 재현 정밀도는 일이나 기기의 차이가 포함되어 있으므로, 병행 정밀도보다 약간 커지고 있습니다.
"모델에 맞는"플랫폼 사용
방금 산출한 분산 성분은 어떤 생각으로 요구되고 있는 것일까요. 여기서 관련해 오는 것이 변량 효과 모델입니다.
분석자, 시험일, 장비는 변량(랜덤) 효과로 취급합니다. 변량 효과는 모집단에서 무작위로 선택된 수준의 편차를 파악하기 위해 설정하는 효과 입니다.
예를 들어 분석자에 대해 생각하면, 여기에서 분석을 하는 a씨, b씨는, 전체의 분석자 집단으로부터 랜덤하게 2명 추출된 것으로 간주합니다. 따라서 다른 분석가가 선택되면 측정 결과가 얼마나 변동하는지 평가하는 데 효과적입니다.
( 한편, 변량 효과에 대해 고정 효과가 있습니다. 만약 분석자를 고정 효과로 취급한다면, 특정 a씨와 b씨의 측정의 차이 그 자체를 평가하게 됩니다.)
변량 효과를 포함한 모델을 변량 효과 모델 이라고 합니다. 모델에 맞는 플랫폼에서 다음과 같이 설정합니다.
- Analyst, Day, Instrument를 모델 효과 구성으로 지정합니다.
- 모델 효과 구성에 지정된 Analyst, Day, Instrument를 선택한 상태에서 속성 > 변량 효과 를 지정합니다.
⇒ 그러면 "Analyst & 변량 효과", "Day & 변량 효과", "Instrument & 변량 효과"로 표시되어 각각이 변량 효과로 설정되었음을 나타냅니다.
이와 같이 변량 효과를 지정하면 오른쪽 상단의 "방법"이 "REML (권장)"으로 전환됩니다. REML법(제한된 최대우도법)이란 변량효과를 포함한 모델에 있어서 분산성분을 추정하는 방법의 하나이며, 통상의 최대우도법(ML)보다 분산성분의 추정에 편향이 적은 수법입니다.
보고서 "REML 방법에 의한 분산 성분 추정량"에는 각 변량 효과, 잔차 및 합계에 대한 분산 성분의 추정치가 표시됩니다. 이러한 값은 계량값/계수 게이지 차트 플랫폼에 표시된 값과 일치하는지 확인할 수 있습니다.
따라서, 여기에서도 오른쪽 클릭하면 「변동 계수」를 표시할 수 있으므로, 잔차와 합계의 변동 계수가, 각각 병행 정밀도, 실내 재현 정밀도의 RSD%에 대응합니다.
즉, '계량값/계수 게이지 차트'에 표시된 '분산 성분' 보고서는 모델 피팅에 지정된 변량 효과 모델에 의해 추정된 분산 성분으로 이해할 수 있습니다.
요약
이 기사에서는 다음을 설명했습니다.
- 의약품 개발에 있어서의 「실내 재현 정밀도」와 「병행 정밀도」에 대해.
- 이러한 정밀도는 변량 효과 모델을 사용하여 추정되는 분산 성분으로부터 결정된다.
- JMP에서는 「계량치/계치 게이지 차트」플랫폼을 이용해, 셀내, 합계의 변동 계수를 참조한다.
- "모델의 적합"에서도 요인을 변량 효과로 지정함으로써 유사한 결과를 얻을 수 있습니다.
이번 예에서는 주효과 모델의 예를 나타냈지만, 교호작용도 변량 효과로서 모델에 포함하는 것도 생각할 수 있습니다. 예를 들면, 분석자에 의해 기기 이용의 숙련도에 차이가 있다면, 분석자와 기기의 교호작용 「분석자*기기」도 포함하는 설정이 생각됩니다.
by 마스카와 나오히로(JMP Japan)
마스카와 나오히로 - JMP 사용자 커뮤니티
